Новый прогресс биоинформатики из Университета Иллинойса показывает власть ‘больших данных’ технология генома, чтобы помочь нам лучше использовать изобретения природы: команда исследователей во главе с Адъюнкт-профессором Чемистри Дугласа Митчелла создала инструмент, который перерывает микробные геномы, определяя группы генов, которые указывают на способность организма синтезировать терапевтически многообещающие молекулы.В статье Nature Chemical Biology победите авторов Джонатана Тица и Кристофера Шуолена, и их коллеги в лаборатории Митчелла описывают, как их таможенное программное обеспечение учится признавать прогнозирующие геномные особенности.«С упорядочивающим генома, идущим в темпе, это имеет… есть недостаток функциональной информации о том, что делают эти гены», сказал Митчелл. «Становится все более и более важно понять и интерпретировать метаболические пути, особенно биосинтетические кластеры генов, закодированные микробами».Группа Митчелла особенно интересуется классом молекул, обычно называемых RiPPs, дружественным акронимом для длинного имени: рибосомным образом синтезируемые и постс точки зрения перевода измененные пептиды.
RiPPs, как белки, сделаны из цепей связанных аминокислот, закодированы генами и подвергаются химической модификации (выполненный другими белками) после того, как они будут сделаны. По сравнению с белками RiPPs меньше, и модификации, которым они подвергаются, изменяют свою структуру более существенно.RiPPs может казаться незнакомым, но они уже присутствуют в повседневной жизни среднего потребителя. Бактериальным образом произведенный RiPP назвал nisin, например, использовался в качестве борющейся с болезнетворным микроорганизмом добавки в молочных продуктах, мясе и напитках, таких как пиво с 1960-х.
«У RiPPs есть некоторые конкретные преимущества по сравнению с другим, более традиционным, классы натуральных продуктов. Они обычно больше и более структурно сложны», который позволяет им взаимодействовать с клеточным оборудованием способами, которыми не может меньшая молекула, объяснил Тиц. Больше точек контакта с их клеточными целями означает, что RiPPs может держаться лучше и выполнить более сложные задачи. «В то же время, несмотря на их сложность, биосинтез RiPP… делает для большего потенциала для генетического реинжиниринга натуральных продуктов, чтобы скроить физические и фармакологические свойства», отметил он.
Для всех их преимуществ RiPPs представляют собой проблему; трудно обнаружить новые. Традиционно, исследователи нашли потенциально полезные натуральные продукты, проверив микробы на основе их биологической активности. После того, как десятилетия таких усилий, которые показали диапазон продуктов включая некоторый RiPPs, низко висящий плод, щипнулись; поиски поднимают те же самые общие комплексы много раз. Митчелл и коллеги – члены мультилабораторной исследовательской группы в Институте Карла Р. Уоезе Геномной Биологии (IGB), который нашел способ «подняться выше» и раскрыть новые натуральные продукты: горная промышленность генома.
Добывающая Микробная тема исследования Геномов в IGB стремится ускорять изобретение лекарства, перерывая геномы микробов, по существу скользя через книги рецепта клеток, чтобы видеть то, что они могли бы быть в состоянии произвести, прежде на самом деле убедить их сделать так в лабораторном урегулировании. Таким образом исследователи могут значительно увеличить разногласия, что они изолируют комплекс, который никогда не замечался прежде. Однако этот метод полагается на способность предсказать то, что группа генов могла бы быть способна к производству.
«В практическом смысле вопрос стал, там лучший способ использовать доступные геномы для увеличения этих трубопроводов открытия», сказал Шуолен. «Это – то, где мы начали».Группа Митчелла столкнулась с жесткой проблемой: создание программного обеспечения, которое могло признать группы генов, продукты которых сотрудничают, чтобы синтезировать RiPP.
Они решили сделать его еще более жестким, сосредоточившись на классе RiPPs, названного пептидами лассо, названными по имени их структуры перекручивания. Группы генов, которые производят пептиды лассо, маленькие и универсально выглядят, делая их трудными определить даже в ручном поиске.«Если Вы хотите показать, что у Вас есть полезный инструмент, Вы выбираете самый трудный пример», сказал Митчелл. «Но также и, как химик, пептиды лассо чрезвычайно интересны.
Пептиды, которые используются в качестве наркотиков, не могут быть даны устно», потому что они были бы переварены, объяснил он. «Пептиды лассо отличаются. Вы можете на самом деле вскипятить их, Вы можете бросить протеазы в них, Вы можете обработать их в автоклаве, и они не теряют свою деятельность, они – в основном маленький узел пептида, который является чрезвычайно стойким к таким нападениям».Инструмент информатики, который лаборатория Митчелла проектировала, названный РОДЕО (Быстрое Открытое Описание рамки считывания и Оценка Онлайн), имел дело с проблемой лассо частично посредством подхода машинного обучения.
Они обучили программное обеспечение на известных примерах производящих лассо кластеров генов, позволив программе заточить в на главных особенностях. Получающееся программное обеспечение сильно определило многообещающие кластеры генов в широком спектре микробных геномов и могло быть легко настроено, чтобы искать кластеры генов других классов RiPPs также.РОДЕО определило 1 300 новых пептидов лассо, включая несколько с особенно необычными структурами, которые делают их обещающий как потенциальная терапия; исследователи подтвердили, что опытным путем решительные структуры соответствовали предсказанным программным обеспечением.
«Мы можем теперь использовать геномное установление приоритетов, чтобы найти молекулы, которые без любого сомнения структурно новы», сказал Митчелл. «Проблема, который является полезной молекулой или нет? Но чем больше молекул, которые Вы можете соединить с генами, тем лучше информированный мы собираемся добраться.
Таким образом, это составляет следующие 10 лет открытия».