Исследователи из Колумбии восстановили нормальную рабочую память мышиной модели шизофрении, устранив основной симптом расстройства, которое у людей оказалось практически невозможно вылечить.
Рабочая память – это фундаментальный мозговой процесс, используемый для запоминания и вызова информации на лету, например, запоминание нового телефонного номера на время, достаточное для его набора. Он серьезно нарушен у людей с шизофренией, изменяя их рассуждения, восприятие и принятие решений. Путем перепрофилирования препарата для лечения лейкемии, который в настоящее время разрабатывается, команда из Колумбийского университета восстановила дисфункциональные клетки мозга на моделях мышей, вернув эти клетки – и рабочую память животных – в полное и здоровое состояние.
Эти результаты, опубликованные сегодня в Neuron, бросают вызов общепринятому мнению о том, что клеточные нарушения, лежащие в основе проблем с памятью при шизофрении, не могут быть исправлены при появлении симптомов. Они также открывают огромные перспективы для лечения более 21 миллиона человек во всем мире, у которых уже диагностирована шизофрения.
"Считается, что шизофрения – это расстройство нервного развития, которое начинается за годы до того, как оно может быть фактически диагностировано, что делает основные аспекты заболевания чрезвычайно трудными для понимания и лечения," сказал Джозеф Гогос, доктор медицинских наук,.D., главный следователь в Columbia’s Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute и старший автор статьи. "Сегодняшняя статья показывает многообещающий путь вперед: способ использования знаний генетических исследований для определения лекарств, которые восстанавливают нормальные когнитивные и клеточные функции в мозгу взрослого человека после начала болезни."
Наиболее известные симптомы шизофрении – паранойя, слуховые галлюцинации и бред – часто можно контролировать с помощью антипсихотических препаратов. Но сбои в работе памяти, основная проблема, которая затрагивает практически всех пациентов, остались в значительной степени неизлечимыми. Это подтолкнуло к возобновлению усилий по устранению основных причин заболевания. Такие проблемы с памятью могут затруднить поддержание отношений или работу, по сути отрезая людей, страдающих шизофренией, от окружающего их мира.
Для этого исследования группа исследователей сосредоточилась на гене SETD1A, который производит белок, который может регулировать или изменять активность других генов. Ученым давно известно, что этот ген важен для правильного роста эмбрионов. Но в 2014 г. Гогос и его сотрудники обнаружили, что мутации в SETD1A также связаны с шизофренией у людей.
Исследователи изучили поведение мышей с генами SETD1A, которые производят вдвое меньше белка, чем обычно, чтобы имитировать наблюдения за пациентами. По сравнению с нормальными мышами, эти животные демонстрировали явный дефицит памяти, связанный с шизофренией, и им было трудно ориентироваться в простом лабиринте.
Клетки мозга, называемые нейронами префронтальной коры головного мозга животных, области мозга, критически важной для памяти и сложного поведения, выглядели у этих мышей заметно иначе. Обычно нейроны в этой области имеют расширяющиеся ветви. Они используют эти ветви для связи с другими нейронами и связи со своими клеточными соседями. Но нейронные ветви мышей с дефицитом SETD1A были короткими и низкорослыми.
"Деформированные аксоны нейронов мешали им устанавливать необходимые связи с нейронами рядом с ними или в других частях мозга," сказал Дзюн Мукаи, Ph.D., соавтор статьи, который был младшим научным сотрудником лаборатории Gogos.
В поисках способов исправить ячейки команда начала думать о способах манипулирования SETD1A. Доктор. Гогос и его лаборатория объединились с главным исследователем Института Цукермана и генетиком Ставросом Ломвардасом, доктором философии.D., и сотрудники лаборатории Ломвардаса, чтобы разобраться в роли SETD1A в мозге.
"Мы обнаружили, что SETD1A выполняет многозадачность в геноме," сказал Энрико Каннаво, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Ломвардаса и соавтор статьи. "Иногда SETD1A включает ген, а иногда отключает ген. Эта способность увеличивать и уменьшать активность генов делает SETD1A сложным для изучения."
Еще больше усложняло эту работу тот факт, что не существует известных средств для фармакологического воздействия на SETD1A, например, с помощью лекарства, поэтому команда нашла обходной путь. Они обнаружили еще один ген под названием LSD1 (не связанный с психоактивным веществом LSD). При выключении этот ген сводил на нет вредные эффекты SETD1A.
"В течение нескольких недель после введения ингибитора LSD1 память животных резко улучшилась," сказал доктор. Мукаи. "Еще более поразительным было то, что мы наблюдали в мозге животных: их аксоны росли по образцу, аналогичному тому, что мы видим в мозге здоровой мыши."
Это наблюдение продемонстрировало, что ингибитор LSD1 действует не только на дефицит памяти, связанный с шизофренией, но и на лежащие в его основе молекулярные механизмы, которые ими управляют.
"Эти результаты также проливают свет на новую роль SETD1A в головном мозге," сказал доктор. Каннаво. "Мы нашли неопровержимые доказательства того, что он не только направляет раннее развитие, но также поддерживает текущие функции мозга взрослого человека, такие как рост аксонов."
Фактически, SETD1A, вероятно, влияет на дополнительные аспекты функции мозга. Команда выдвинула гипотезу, что SETD1A влияет на множество других факторов, таких как другие гены и белки, и что совокупная активность всех этих факторов в конечном итоге вызывает дефицит памяти, наблюдаемый у мутантных мышей.
Психиатрические расстройства, такие как шизофрения, трудно поддаются лечению, отчасти потому, что у них нет единственной причины, единственного сломанного гена. Учитывая наличие множества генетических факторов и факторов окружающей среды, эти открытия могут проложить путь к персонализированным лекарствам, разработанным для людей с мутациями SETD1A, и, возможно, даже к более широким стратегиям лечения.
"Хотя мутации SETD1A существуют у небольшого процента всех пациентов с шизофренией, у многих людей с диагнозом расстройство есть проблемы, аналогичные тем, которые вызваны этой мутацией," сказал доктор. Гогос, который также является профессором нейробиологии в Колумбийском колледже врачей и хирургов Вагелос. "Таким образом, методы лечения, специфичные для SETD1A, действительно могут иметь более широкие последствия для шизофрении в целом."
Двигаясь вперед, команда надеется еще больше разъяснить роли SETD1A. Они также надеются расширить и уточнить свои исследования ингибиторов LSD1 в качестве терапевтической стратегии.
"Некоторые ингибиторы LSD1 проходят ранние клинические испытания для лечения лейкемии и других форм рака," сказал доктор. Gogos. "Мы изучаем возможность их перепрофилирования для лечения больных шизофренией."
Эта статья называется "Повторение и изменение фенотипов, связанных с шизофренией, у мышей Setd1adeficient."