Лечение с помощью терапевтического гильтеритиниба (Xospata), нацеленного на FLT3, улучшило выживаемость пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (AML), несущим мутацию FLT3, по сравнению со стандартными режимами химиотерапии, согласно результатам клинического исследования ADMIRAL фазы III, представленного на ежегодной конференции AACR Annual. Встреча 2019 г., 29 марта – 3 апреля.
Гилтеритиниб был одобрен U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с положительным результатом на мутацию FLT3 в ноябре 2018 г.
"Одобрение гильтеритиниба FDA было основано на данных о безопасности и промежуточном анализе скорости ответа на гильтеритиниб в исследовании ADMIRAL; он не был основан на сравнении эффективности гильтеритиниба по сравнению со стандартной химиотерапией," сказал Александр Е. Перл, доктор медицины, доцент отделения гематологии / онкологии Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета и член онкологического центра Абрамсона. "Сейчас мы представляем окончательный анализ результатов исследования ADMIRAL, включая данные, показывающие, что гильтеритиниб превосходит стандартную химиотерапию, что измеряется улучшением общей выживаемости.
"Эти данные о выживаемости в сочетании с относительно низкой токсичностью гильтеритиниба делают монотерапию гильтеритинибом новым стандартом лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3," продолжил Perl. "Кроме того, относительно низкая токсичность гильтеритиниба и тот факт, что это пероральный препарат, означает, что врачи могут вести пациентов в амбулаторных условиях, что является сменой парадигмы лечения этого заболевания."
Перл объяснил, что ген FLT3 мутирует примерно в одной трети случаев ОМЛ, диагностированных в Соединенных Штатах. Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным AML с мутацией FLT3 имеют особенно плохой прогноз: стандартные схемы химиотерапии дают низкие показатели ремиссии, а любые ремиссии достигаются на короткий срок, сказал он.
ADMIRAL было рандомизированным клиническим исследованием фазы III, разработанным для определения того, улучшает ли гильтеритиниб выживаемость пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3 по сравнению со стандартными режимами химиотерапии, которые включали выбор исследователем низких доз цитарабина; азацитидин; митоксантрон, этопозид и цитарабин; и флударабин, цитарабин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и идарубицин.
Из 371 пациента, включенного в клиническое испытание, 247 были рандомизированы для лечения гильтеритинибом, а 124 – для стандартной химиотерапии.
При окончательном анализе было обнаружено, что у пациентов, которым назначен гильтеритиниб, риск смерти снизился на 36% по сравнению с пациентами, которым назначена стандартная химиотерапия. Средняя общая выживаемость составила 9.3 месяца для тех, кому назначен гильтеритиниб, по сравнению с 5.6 месяцев для тех, кому назначена стандартная химиотерапия. В 12 месяцев, 37.1 процент пациентов, получавших гильтеритиниб, были живы по сравнению с 16.7 процентов из тех, кому назначена стандартная химиотерапия.
Комбинированный показатель полной ремиссии (что означает, что у пациента нет признаков заболевания с полным восстановлением показателей крови) и полной ремиссии с частичным гематологическим выздоровлением (что означает, что у пациента нет признаков заболевания с частичным восстановлением показателей крови) составлял 34.0 процентов для тех, кому назначен гильтеритиниб, и 15 процентов.3 процента для тех, кому назначена стандартная химиотерапия.
"Самая продолжительная выживаемость в группе гильтеритиниба наблюдалась среди пациентов, которые приступили к трансплантации, а затем возобновили гильтеритиниб после этого, чтобы предотвратить рецидив, но, к сожалению, долгосрочное выживание было очень редко в обеих группах лечения," сказал Perl. "В целях дальнейшего улучшения долгосрочных результатов уже начаты клинические испытания гильтеритиниба в сочетании с другими методами лечения рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ с мутацией FLT3 и тестирование гильтеритиниба в качестве терапии первой линии для вновь диагностированных пациентов."
По словам Перла, основным ограничением исследования является то, что стандартное лечение переднего плана для FLT3-мутированного AML изменилось во время включения в исследование ADMIRAL, поскольку FDA одобрило терапевтический мидостаурин, нацеленный на FLT3, для этого показания в апреле 2017 года; Таким образом, небольшая часть пациентов в обеих группах ранее получала таргетную терапию FLT3. Он объяснил, что лейкозы, которые рецидивировали после или были резистентны к лечению первой линии, включающему мидостаурин, меньше зависели от FLT3 в плане их роста и, следовательно, имели меньшую вероятность ответа на гильтеритиниб.