Последний препарат, предназначенный для более эффективного лечения опасных системных грибковых инфекций, чаще всего поражающих пациентов с ослабленным иммунитетом, был разработан более 20 лет назад. Теперь междисциплинарная группа исследователей из Университета Стоуни-Брук считает, что они определили, что может быть новым подходом к разработке другого класса лучших противогрибковых агентов. Ингибируя фермент стерилглюкозидаза 1 (Sgl1) в модели криптококкоза, исследователи обнаружили, что инфекция не распространяется. Они считают, что этот фермент может стать мишенью для нового класса противогрибковых препаратов. Результаты исследования опубликованы в Nature Communications.
Современные противогрибковые препараты имеют много недостатков для пациентов, включая высокую токсичность и многочисленные лекарственные взаимодействия, поэтому потребность в новых противогрибковых средствах остается высокой. Cryptococcus neoformans – это грибковый патоген, который, попадая в легкие и попадая в кровоток, вызывает опасный для жизни менингоэнцефалит у восприимчивых пациентов и опасен для жизни.
Пандемия COVID-19 привлекла внимание к опасности инфекций, которые распространяются, особенно в легкие. Больные раком и другие люди с ослабленным иммунитетом и хроническими заболеваниями гораздо более восприимчивы к системным грибковым инфекциям, таким как криптококкоз.
"По сути, идентифицируя селективные низкомолекулярные ингибиторы Sgl1 в экспериментальной модели, мы обнаружили, что инфекция не распространилась на мозг и начала выводиться из легких в течение двух недель," резюмирует Майк Эйрола, Ph.D., Старший автор и доцент кафедры биохимии и клеточной биологии Медицинской школы эпохи Возрождения Университета Стоуни-Брук.
"На основе наших экспериментов мы полагаем, что, нацелившись на Sgl1, мы можем создать новый класс противогрибковых агентов против этого и, возможно, других грибковых патогенов, чтобы предотвратить как первичные, так и вторичные инфекции," говорит Нивеа Перейра де Са, доктор философии.D., Первый автор рукописи и постдокторант в лаборатории доктора В. Дель Поэта. "Мы предпринимаем следующие шаги для проверки этого подхода."
Аирола говорит, что исследовательская группа объединяет ученых из Стоуни-Брук через Институт химической биологии и открытия лекарств. В команду входят микробиологи, клеточные биологи, иммунологи и химики. Кроме того, фундамент для этого открытия возглавлял со-старший автор и заслуженный профессор Университета Нью-Йорка Маурицио Дель Поэта, доктор медицины, всемирно признанный эксперт по грибковым заболеваниям. Его лаборатория продемонстрировала, что Sgl1 является специфическим для грибов белком, и при мутации гриб не является патогенным.
Исследовательская группа представила сокристаллические структуры Sgl1 с двумя ингибиторами. Объединив традиционную медицинскую химию с вычислительными подходами, они смогли выяснить, как эти анти-Sgl1 соединения взаимодействуют с ферментом.
В будущих исследованиях они рассчитывают разработать новые производные этих ингибиторов, чтобы увидеть, может ли произойти полное избавление от инфекции.