Синдром Санфилиппо типа C – тяжелое нейродегенеративное заболевание, которое проявляется в первые годы жизни и от которого пока нет лечения. В недавнем исследовании, опубликованном в Journal of Clinical Medicine, были созданы модели нейронов и астроцитов из клеток мозга, которые позволяют исследователям лучше понять механизмы этого синдрома и оценить возможные методы лечения.
Исследование координировалось командой биологического факультета Барселонского университета и Института биомедицины Барселонского университета (IBUB), Сетевым центром биомедицинских исследований редких заболеваний (CIBERER), Исследовательским институтом Сан-Хуан-де-Деу ( IRSJD) в сотрудничестве с группой из Лундского университета (Швеция). В исследовании приняли участие и исследователи из Клинической больницы Барселоны.
Синдром Санфилиппо типа C представляет собой лизосомное нарушение накопления, вызванное мутациями в гене HGSNAT, который участвует в деградации гепарансульфата (HS), полисахарида, который накапливается в ходе этой патологии. В исследовании исследователи использовали технологию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) – эффективную методологию для изучения заболеваний человека на клеточных моделях – для дифференциации нейронов и астроцитов, воспроизводящих основные черты этого синдрома.
"Полученные результаты показывают существующие различия между типами клеток и важность наличия соответствующих клеточных моделей для оценки терапевтических подходов к конкретным заболеваниям," отмечает Дэниел Гринберг, соавтор исследования и исследователь из UB, IBUB, CIBERER и IRSJD.
Эти iPSC-клетки – дифференцированные в клеточных линиях нейронов и астроцитов – пролили свет на экспериментальные исследования с каждым из обоих типов клеток и даже на их совместное использование в культуральных экспериментах для лучшего воспроизведения человеческого мозга.
В частности, экспрессия нейронов и астроцитов в конкретных клеточных маркерах показывает, что существует дифференцировка в клеточном клоне. Эксперты оценили наличие типичных фенотипов Sanfilippo C в индуцированных нейронах, которые показали тенденцию к увеличению гепарансульфата и лизосомного накопления (клеточные органеллы, связанные с расщеплением молекул).
В предыдущих исследованиях группа исследователей проверила терапевтический подход к уменьшению субстрата в моделях ненейральных клеток (фибробласты) с использованием РНК-интерференции. Однако использование этого типа клеток демонстрирует очевидные ограничения, поскольку он не позволяет воспроизвести неврологические проблемы болезни Санфилиппо С. Более того, методы лечения, которые были успешно протестированы на этих моделях фибробластов, могут быть неэффективными в нейронах и астроцитах, что доказывает важность исследований с различными типами клеток.
Совсем недавно эксперты создали и проверили две разные линии ИПСК с мутированным геном HGSNAT с исходным ИПСК с использованием технологии CRISPR / CAS9 (Benetó et al., 2019). Используя CRISPR / CAS9, исследователи создали другие изогенные линии ИПСК с мутациями в гене NAGLU, ответственном за синдром Санфилиппо типа B (Benetó et al., 2020).