Новое исследование с использованием технологии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) связывает дисфункцию астроцитов с патологией болезни Паркинсона (БП). Исследование, проведенное в Университете Восточной Финляндии и опубликованное в Scientific Reports, подчеркивает роль астроцитов мозга в патологии БП и потенциал клеток, полученных из ИПСК, в моделировании заболеваний и открытии лекарств.
БП поражает более 6 миллионов человек во всем мире, что делает БП вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием. Точная причина болезни Паркинсона до сих пор неизвестна, но выявлено несколько молекулярных механизмов патологии болезни Паркинсона. К ним относятся нейровоспаление, митохондриальная дисфункция, дисфункциональная деградация белка и патология альфа-синуклеина (α-синуклеин). Основные признаки болезни включают потерю дофаминергических нейронов и наличие телец Леви и нейритов Леви. Утрата дофаминергических нейронов и последующее снижение уровня дофамина считаются ответственными за типичные двигательные симптомы БП. Лекарства от БП не существует, и в настоящее время лечение направлено на облегчение двигательных симптомов с помощью заместительной дофаминовой терапии и хирургического вмешательства.
Наибольшим фактором риска БП является пожилой возраст, но было показано, что некоторые факторы окружающей среды, такие как токсины и пестициды, увеличивают риск БП. Хотя большинство случаев БП являются поздними и спорадическими без признаков наследования, примерно 3-5% случаев являются моногенными. Наиболее частой причиной моногенной БП являются мутации в гене киназы 2 с высоким содержанием лейцина (LRRK2). LRRK2-ассоциированный PD клинически наиболее близок к спорадическим формам заболевания в отношении возраста начала, прогрессирования заболевания и двигательных симптомов. Кроме того, мутации в гене GBA (бета глюкозилцерамидазы) являются наиболее значительным фактором риска БП, выявленным на сегодняшний день. Молекулярные механизмы, с помощью которых мутации GBA приводят к этому повышенному риску, в настоящее время являются предметом значительных исследовательских усилий.
Астроциты пациентов проявили несколько признаков болезни Паркинсона
В то время как исследования, посвященные дофаминергическим нейронам, позволили по-новому взглянуть на патологию БП, вклад астроцитов в БП изучен очень редко. Астроциты – это глиальные клетки и самый распространенный тип клеток в мозге человека. Долгое время считалось, что астроциты работают исключительно как поддерживающие клетки для нейронов, но сегодня известно, что роль астроцитов гораздо более обширна. До сих пор только в нескольких исследованиях использовались астроциты, полученные из ИПСК, полученные от пациентов с БП. В текущем исследовании использовались астроциты, полученные из ИПСК, от двух пациентов с БП, несущих мутацию в гене LRRK2, один из которых имел дополнительную мутацию в GBA, чтобы дополнительно охарактеризовать фенотип астроцитов БП.
Исследователи обнаружили, что астроциты пациентов с БП вырабатывают значительно более высокие уровни α-синуклеина, белка, который накапливается в головном мозге пациентов с БП. Одной из ключевых патологических особенностей, вызванных агрегацией α-синуклеина, является нарушение гомеостаза кальция, и исследование показало повышение уровня кальция в астроцитах БП. Поскольку считается, что воспаление вносит важный вклад в патологию БП, реакцию на воспалительные стимулы изучали на астроцитах. Астроциты пациентов с БП были очень чувствительны к воспалительным стимулам и более чувствительны к воспалительной реактивации, чем контрольные астроциты. Кроме того, астроциты PD показали измененную функцию митохондрий и более низкое количество копий митохондриальной ДНК. Кроме того, астроциты БП показали повышенные уровни полиаминов и предшественников полиаминов, в то время как уровни лизофосфатидилэтаноламина были снижены, оба из которых, как сообщалось, были изменены в головном мозге БП.
"Результаты свидетельствуют о том, что мутантные астроциты LRRK2 и GBA, вероятно, вносят вклад в прогрессирование БП, и предлагают новые перспективы для понимания роли астроцитов в патогенезе БП," говорит исследователь ранних стадий Туули-Мария Соннинен, ведущий автор исследования.