В исследовании, проведенном группой исследователей Массачусетской больницы общего профиля (MGH), впервые были проанализированы механизмы, лежащие в основе использования сфокусированного ультразвука для улучшения доставки противораковых препаратов через гематоэнцефалический барьер в опухоли головного мозга. В их отчете, опубликованном в PNAS, используются передовые методы микрокопии и математическое моделирование для отслеживания потенциала этого многообещающего, минимально инвазивного подхода к лечению на животной модели метастазов рака молочной железы в мозг. В команду также входили исследователи из Технологического института Джорджии, Эдинбургского университета и Бригама и женской больницы.
"Гематоэнцефалический барьер – проблема при лечении злокачественных новообразований головного мозга, поскольку он может препятствовать доставке лекарств," говорит со-корреспондент и со-ведущий автор Костас Арванитис, доктор философии.D. "Даже когда лекарство попадает в кровоток головного мозга, аномальные кровеносные сосуды внутри опухоли и вокруг нее приводят к неравномерной доставке лекарства с низкими концентрациями в некоторых областях опухоли. Если лекарство попадает в область опухоли и пересекает аномальную стенку кровеносного сосуда, оно встречает плотную ткань внутри опухоли, которая может блокировать доступ к злокачественным клеткам. Мы стремились использовать новую методологию, которая может улучшить эти аномальные транспортные свойства, чтобы улучшить доставку и эффективность лекарств в опухоли головного мозга." Арванитис, доцент Технологического института Джорджии, работал над этим исследованием в Институте Эдвина Л. Лаборатории Стила для биологии опухолей в отделении радиационной онкологии MGH и в его новой лаборатории биомедицинской акустики и терапии с визуальным контролем в Технологическом институте Джорджии.
Сфокусированный ультразвук концентрирует несколько лучей ультразвуковой энергии в одном месте тела. Микропузырьки – крошечные липидные пузырьки, которые вибрируют в ответ на ультразвуковые сигналы – введенные в кровоток, могут временно нарушить гематоэнцефалический барьер в целевой области. Хотя этот подход был изучен на животных моделях с многообещающими результатами – что привело к клиническим испытаниям фазы 1 в условиях, включающих первичные опухоли головного мозга, такие как глиобластома, – лежащие в основе механизмы не были хорошо изучены. Чтобы узнать больше о свойствах фокусированного ультразвукового лечения опухолей головного мозга, команда использовала передовые методы микроскопии на живых мышах, которым имплантировали HER2-положительные клетки рака груди в свой мозг.
В своих экспериментах исследователи изучали способность сфокусированного ультразвука усиливать доставку двух типов противораковых агентов – обычного химиотерапевтического препарата доксорубицина и целевого препарата T-DM1, который сочетает в себе препарат трастузумаб на основе HER2-антител (Герцептин). с цитотоксическим СД1. Этот подход не только улучшил доставку обоих лекарств через стенки кровеносных сосудов, с еще большим улучшением для меньшей молекулы доксорубицина, но также улучшил распределение обоих лекарств в опухолевой ткани. Впервые эксперименты команды MGH показали, что сфокусированный ультразвук увеличивает проницаемость эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды опухоли, что приводит к поглощению доксорубицином этих клеток.
"Доказательства увеличения клеточного трансмембранного транспорта и поглощения доксорубицина с помощью сфокусированного ультразвука до сих пор были в значительной степени неизвестны," говорит со-ведущий автор Василиос Аскоксилакис, MD, Ph.D., Лаборатории Стила в MGH. "И хотя сфокусированный ультразвук с микропузырьками также увеличил проникновение конъюгата антитело-лекарственное средство T-DM1 в опухоли, это улучшение уменьшилось через пять дней после введения лекарства, подтверждая гипотезу о том, что накопление T-DM1 является результатом временно увеличенной проницаемости кровеносных сосудов опухоли."
Визуализация с высоким разрешением позволила исследователям продемонстрировать усиление потока интерстициальной жидкости между клетками внутри опухоли после применения ультразвука и выявить его роль в улучшении доставки лекарств. Математическое моделирование позволило исследователям количественно оценить вызванные сфокусированным ультразвуком изменения в тканях и транспортных свойствах клеток, а также определить оптимальные условия для улучшения доставки лекарств. Эти результаты могут обеспечить основу для разработки новых стратегий и дизайна клинических испытаний, которые сочетают в себе перспективные терапевтические препараты и сфокусированное ультразвуковое исследование.
"Объясняя и подчеркивая потенциал сочетания сфокусированного ультразвука с различными лекарствами для лечения метастазов в головной мозг, наши результаты обеспечивают важные научные принципы для оптимального клинического использования технологии," говорит старший автор Ракеш Джайн, доктор философии.D., директор Лаборатории Стила по биологии опухолей и повар-профессор радиационной онкологии Гарвардской медицинской школы. "В частности, они могут позволить идентифицировать конкретные протоколы введения для улучшенного усвоения лекарств, такие как медленная инфузия, а не болюсное введение, и поддерживать гипотезу о том, что подход необходимо тестировать индивидуально для разных лекарств. Создавая основу для более рационального дизайна и более глубокого понимания лечения на основе фокусированного ультразвука, наша работа могла бы помочь улучшить лечение любой опухоли головного мозга – первичной или метастатической – а также могла бы произвести революцию в подходах к иммунотерапии опухолей, улучшив локализованную доставку опухоли. убивая иммунные клетки."