Новое исследование выявило важные детали молекулярной сигнальной системы в головном мозге, которая участвует в контроле массы тела и метаболизма. Исследование, опубликованное 19 января в журнале Nature, дает новое понимание пути меланокортина и может привести к новым методам лечения ожирения.
Соавтор Гленн Миллхаузер, выдающийся профессор химии и биохимии Калифорнийского университета в Санта-Крус, сказал, что результаты очень захватывающие и имеют широкое биомедицинское значение. "Мы подходим к реальным молекулярным особенностям того, что контролирует эту важную сигнальную систему в мозгу," Миллхаузер сказал.
Исследование, проведенное учеными из Университета Вандербильта, было сосредоточено на рецепторе, встроенном в мембраны нервных клеток, который называется рецептором меланокортина-4 или MC4R. По словам Роджера Коуна, который руководил исследованием в Vanderbilt, он принадлежит к классу рецепторов, известных как рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), которые обычно действуют как переключатели включения-выключения, передавая сигналы в течение коротких промежутков времени.
"Это открытие определяет молекулярный механизм преобразования двухпозиционного переключателя в реостат," Конус сказал. "Это может помочь объяснить медленные, устойчивые биологические процессы, которые также опосредуются GPCR, такие как загар или восстановление веса после диеты."
Лаборатория Миллхаузера провела обширные исследования белков, которые связываются с рецептором MC4R, таких как белок, связанный с агути (AgRP). AgRP – мощный стимулятор аппетита. По словам Миллхаузера, его роль в регулировании энергетического баланса заключается в подавлении метаболизма и увеличении кормления, когда организму необходимо набрать вес и накапливать энергию. Его лаборатория разработала модифицированные версии белка AgRP, которые изменяют его активность. В новом исследовании модифицированные белки из лаборатории Миллхаузера помогли исследователям выявить ранее неожиданный эффект AgRP.
Предыдущие исследования Миллхаузера показали, что однократная доза AgRP, вводимая лабораторным животным, может стимулировать ежедневное потребление пищи на срок до 10 дней. Это наблюдение не соответствовало традиционным "вкл выкл" модель передачи сигналов для рецептора, с которым он связывается, MC4R. Рецепторы, связанные с G-белком, могут выдержать только определенную стимуляцию, прежде чем отключатся, и это явление, называемое десенсибилизацией, часто происходит быстро.
Лаборатория Коуна обнаружила сопутствующий белок – калиевый канал в мембране под названием Kir7.1 – который связывается с рецептором MC4R и действует независимо от передачи сигналов G-белка. Исследователи обнаружили, что AgRP побуждает MC4R открывать калиевый канал, который "гиперполяризует" и подавляет нейроны, которые участвуют в блокировании аппетита.
"Более того, с модификациями AgRP, обнаруженными ранее в нашей лаборатории, мы можем увеличить или уменьшить это соединение рецептора с калиевым каналом," Миллхаузер сказал. "Эти концепции могут в конечном итоге привести к новым поколениям терапевтических средств для лечения метаболических нарушений, включая ожирение, анорексию и кахексию, состояние истощения, которое часто возникает при лечении рака."