Британские исследователи обнаружили, что эпигенетический белок EZH2 задерживает развитие острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), но затем меняет сторону, как только заболевание установлено, чтобы поддерживать рост опухоли. Исследование, которое будет опубликовано 19 марта в Журнале экспериментальной медицины, предполагает, что нацеливание на EZH2 может быть эффективным средством лечения ОМЛ, агрессивного рака крови, который, как ожидается, убьет более 10 000 человек только в США в этом году.
EZH2 – это эпигенетический белок, который может контролировать активность сотен генов, химически модифицируя гистоновые белки, которые упаковывают ДНК клетки. Считается, что повышение активности EZH2 способствует развитию различных опухолей человека, включая рак груди и простаты, и в настоящее время проводится несколько клинических испытаний, изучающих возможность использования препаратов, предотвращающих изменение гистонов EZH2, в качестве лечения рака.
Однако неясно, способствует ли EZH2 развитию рака крови, такого как ОМЛ. Некоторые данные свидетельствуют о том, что многие эпигенетические белки действительно предотвращают ОМЛ и другие миелоидные злокачественные новообразования.
Группа исследователей под руководством профессора Брайана Хантли из Кембриджского института медицинских исследований (Великобритания) обнаружила, что у мышей, лишенных EZH2, ОМЛ развивался намного быстрее, чем обычно, что указывает на то, что белок действительно задерживает развитие ОМЛ. Однако, как только ОМЛ полностью развился и утвердился у мышей, удаление гена EZH2 или ингибирование белка EZH2 с помощью лекарственного средства нарушили рост опухоли и значительно продлили выживаемость животных. Ингибирование EZH2 также предотвращало рост клеток AML, выделенных от пациентов.
Хантли и его коллеги обнаружили, что ингибирование EZH2 оказывает противоречивое влияние на развитие и поддержание ОМЛ, поскольку белок регулирует почти полностью разные наборы генов на ранних и поздних стадиях заболевания. Например, на начальных стадиях ОМЛ потеря EZH2 заставляет клетки увеличивать выработку фактора транскрипции, называемого Plag1, который ускоряет развитие лейкемии. Но ингибирование EZH2 на более поздних стадиях AML не влияет на уровни Plag1.
"Наши результаты раскрывают новые и резко противоположные функции EZH2 во время ОМЛ, которые, по-видимому, зависят от фазы заболевания, при этом EZH2 функционирует как опухолевый супрессор при индукции ОМЛ и как посредник заболевания при установленном ОМЛ," Хантли говорит. "Насколько нам известно, это первое описание эпигенетического регулятора, выполняющего как опухолевую супрессивную, так и онкогенную функцию в разных фазах одного и того же рака. Кроме того, наша работа подтверждает, что EZH2 является терапевтической мишенью с потенциалом лечения нескольких различных подтипов ОМЛ."