Около 80 миллионов американцев страдают ожирением печени, не связанным со злоупотреблением алкоголем. Неалкогольная жировая болезнь печени связана с ожирением и диабетом и может привести к более серьезным повреждениям печени, таким как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз и рак печени. Сердечно-сосудистые заболевания, колоректальный рак и рак груди на самом деле являются основными причинами смерти пациентов с жировой болезнью печени.
Некоторые лекарства, находящиеся на поздних стадиях разработки, потерпели неудачу из-за сложности заболевания, низкой эффективности или токсичности лекарств. Несмотря на то, что в последние десятилетия было проведено несколько клинических испытаний, в настоящее время не существует фармацевтической терапии НАСГ, одобренной FDA.
Чтобы понять сложность прогрессирования жировой болезни печени, группа ученых из USC исследовала молекулярный механизм экспериментальной НАЖБП / НАСГ. Проект привел к открытию вероятного терапевтического целевого гена SH3BP5, также известного как SAB.
"Это открытие стало кульминацией многолетней работы команды, в которую входили специалисты по биоинформатике USC, патолог, студенты, приглашенные ученые и сотрудники," сказал Санда Вин, доктор медицинских наук.D., доцент кафедры медицины в отделении желудочно-кишечного тракта и печени медицинского факультета Медицинской школы им. Кека при Университете Южной Калифорнии.
Как объясняет Вин, SAB – это белок внешней мембраны митохондрий, известный как электростанция клетки. Биологическая функция SAB не была известна до тех пор, пока исследователи из USC впервые не обнаружили ее 10 лет назад. SAB является основным белком, и уровень SAB определяет тяжесть повреждения печени на модели повреждения печени, вызванной ацетаминофеном, и на модели острой печеночной недостаточности, индуцированной опухолевым некротическим фактором (TNF). SAB является мишенью для стресс-активируемой киназы (JNK), которая затем приводит к нарушению функции митохондрий и увеличению токсичных активных форм кислорода. Интересно, что активация гена SAB и уровни белка увеличиваются при ожирении печени, вызванном диетой, и коррелируют с прогрессированием заболевания в экспериментальных моделях и с ожирением печени у человека, добавил Вин.
"Мы могли предотвратить весь этот прогресс, отключив ген SAB в печени на ранних этапах этих экспериментов у взрослых животных, которых затем кормили диетой с высоким содержанием жиров," сказал Нил Капловиц, доктор медицины, профессор медицины и Томас Х. Кафедра Брема по медицине в школе Кек.
Проект был инициирован пилотным грантом Win, финансируемым Исследовательским центром заболеваний печени USC, и Фондом Дональда Э. и стипендиаты факультета Фонда Делии Бакстер. Исследование недавно было опубликовано в Hepatology, журнале Американской ассоциации по изучению заболеваний печени.
Мышей кормили – на самом деле перекармливали – диетой из пищевых гранул с высоким содержанием жира с добавлением сахарозы и воды с фруктозой. Длительное кормление диетой с высоким содержанием жиров и сахара вызывает ожирение, диабет и жировые заболевания печени. Но даже у мышей, которые в течение года питались жирной и сахарной диетой, "если бы мы ввели этот антисмысловой нацеленный на клетки печени, когда у мышей уже было установлено заболевание с воспалением и фиброзом в печени, мы могли бы полностью изменить ситуацию, нормализовать их инсулинорезистентность и заметно уменьшить накопление жира в печени, а также воспаление. и фиброз печени," Капловиц сказал.
По словам Вин, одно из преимуществ: "нам не нужно полностью удалять, сбивать или выбивать белок SAB. Назначение дозы только для поддержания нормального уровня САБ предотвращает или обращает вспять развитие болезни." Благодаря преимуществам передовой науки в области антисмысловых олигонуклеотидов (ASO), разработанных и синтезированных сотрудниками Ionis Pharmaceuticals Inc., из Карлсбад, Калифорния, команда оптимистично настроена по поводу SAB-целевой ДНК-терапии.
Исследование показывает, насколько серьезных повреждений печени – из-за выбора диеты – можно было бы избежать за счет умеренных изменений в поведении. Антисмысловая терапия мышам в течение первых шести месяцев на самом деле помогла им похудеть. Авторы предупреждают, что исследования с участием мышей не всегда приводят к предположениям о людях.
"Нет сомнений в том, что многие вещи, которые были успешными на мышах, не работают на людях," Капловиц сказал. Но "наши данные показывают, что это действительно сильная потенциальная терапевтическая цель, и мы не видим никаких недостатков в прямом вмешательстве в SAB при ее снижении."