Рак – вторая по значимости причина смерти в США. Но в последние годы революционная терапия принесла новую надежду в борьбе с болезнью, которая ежегодно уносит жизни почти 600000 американцев. Т-клеточная терапия с химерными антигенными рецепторами (CAR) – это высоко индивидуализированное лечение, при котором борющиеся с раком Т-клетки берутся непосредственно из крови пациента и подвергаются генетическим модификациям для повышения их способности нацеливаться и уничтожать раковые клетки.
Лечение лучше всего работает при раковых заболеваниях, передающихся через кровь, таких как лейкемия. До сих пор он не был столь эффективным при лечении солидных опухолей, таких как рак груди и меланома, которые составляют более 80% случаев рака.
Группа студентов-исследователей из Школы инженерии Морка Университета Калифорнии в Витерби, отдела химического машиностроения и материаловедения, обнаружила, как использовать CAR Т-клеточную терапию, чтобы также стимулировать выработку фермента, который может повысить способность Т-клеток атаковать и уничтожить солидный рак.
Работа под руководством к.D. студенты Захари Данн и Юн Цюй были опубликованы в журнале Human Gene Therapy.
"Разработка CAR T-клеток для солидных опухолей – это область активных исследований, в которой еще нет прорыва," Данн сказал. "Есть признаки надежды на то, что CAR Т-клетки смогут бороться с солидными опухолями, и мы хотели решить эту проблему по-новому."
При терапии CAR Т-клетками кровь берется у пациента и обрабатывается таким образом, чтобы Т-клетки – клетки, которые играют ключевую роль в иммунном ответе человека в борьбе с патогенами – получают специальный ген, называемый CAR, или рецептор химерного антигена, который предназначен для связывания с белком раковой клетки. Исследовательская группа USC Viterbi использует модифицированную версию человеческого вируса для вставки убивающего рак гена CAR в Т-клетку.
Данн сказал, что главное преимущество CAR T-клеточной терапии состоит в том, что она часто менее изнурительна для пациента, чем другие методы лечения рака, потому что сконструированные рецепторы терапевтических клеток специально нацелены на внеклеточные маркеры на раковых клетках, а не на здоровые клетки.
"CAR действительно позволяет Т-клетке оттачивать раковые клетки, а затем также иметь необходимую активацию и стимуляцию, чтобы вызвать ее способность убивать рак. Было доказано, что CAR Т-клетки могут дольше оставаться в организме, поэтому они могут сдерживать рак." Данн сказал. "Химиотерапия и облучение нацелены на любую быстро делящуюся клетку, что может повредить раковые клетки, а также ряд других типов клеток в организме."
Несмотря на эти преимущества, лечение показывает гораздо более низкую эффективность при солидных опухолях, потому что солидный рак создает микросреду, в которой накапливаются иммунодепрессивные вещества, такие как аденозин. Аденозин препятствует тому, чтобы терапия CAR Т-клетками могла вызвать эффективный иммунный ответ против раковых клеток.
Многообещающий новый подход
Именно здесь команда Университета Калифорнии в Витерби применила свое секретное оружие для борьбы с этой иммуносупрессивной средой в опухолях: фермент аденозиндезаминаза или ADA. Данн и его коллеги обнаружили, что, создавая свои CAR Т-клетки, которые также высвобождают повышенное количество фермента ADA, иммуносупрессивное микроокружение опухоли разрушается, позволяя клеткам, убивающим рак, лучше проникать в опухоль.
"Аденозиндезаминаза расщепляет аденозин до инозина, тем самым инактивируя его способность блокировать терапию CAR-T-клетками. Мы предсказали, что за счет уменьшения количества аденозина или усиления устойчивости Т-клеток к аденозину он повысит эффективность Т-клеток CAR в отношении солидных опухолей," Данн сказал.
В лаборатории команда увидела многообещающие результаты, когда они сконструировали свои CAR T-клетки, которые также секретируют фермент ADA, обнаружив, что это эффективно снижает истощение T-клеток, помогая клеткам сохранять свои способности убивать рак.
Данн сказал, что команда затем перешла к экспериментам in vivo, где они изучали рост человеческих раковых клеток у мышей с ослабленным иммунитетом.
"Мы вводили наши CAR Т-клетки в качестве терапевтического агента, и на основе роста опухоли мы смогли увидеть, что сверхэкспрессия ADA усиливает способность CAR T-клеток контролировать опухоль," Данн сказал.
Это означало, что клетки, убивающие рак, могли проникать в солидные опухоли намного лучше, чем раньше, а также удерживали опухоли под контролем с течением времени.
"Мы действительно увидели повышенную инфильтрацию Т-клеток CAR, сверхэкспрессирующих ADA. Мы также увидели, что в разных органах у мышей сверхэкспрессия ADA увеличивала устойчивость Т-клеток в их телах," Данн сказал.
В настоящее время команда продолжает свои доклинические исследования, чтобы лучше воздействовать на CAR T-клетки для борьбы с различными типами рака.
Данн сказал, что одним из отличительных признаков рака является его геномная нестабильность, так что, блокируя иммуносупрессивный путь рака одним лечением, рак может адаптироваться и подавить этот иммунитет другим путем. Чтобы бороться с этим, команда изучает подход CAR T-клеток, который может блокировать несколько путей одновременно, уменьшая способность рака находить другие способы подавления иммунитета.
"Было бы определенно интересно продвинуть эту область вперед, чтобы нацелить на солидные опухоли с помощью CAR Т-клеток," Данн сказал.