Болезнь Хантингтона (БХ) – редкое заболевание, характеризующееся аномальным движением хореи и вызываемое мутацией гена Хантингтина (Htt) и нейродегенерацией в области мозга, называемой полосатым телом. Исследовательская группа во главе с доктором. Гонг Чен, бывший профессор Пенсильванского государственного университета, а теперь возглавляющий центр восстановления мозга в Цзинаньском университете в Китае, разработал новую генную терапию для регенерации новых функциональных нейронов в мышиных моделях HD. Работа опубликована в Nature Communications 27 февраля 2020 г.
Мы разрабатываем серию генных терапий на основе NeuroD1 для перепрограммирования внутренних глиальных клеток мозга непосредственно в новые функциональные нейроны для лечения различных заболеваний мозга, включая болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, инсульт, БАС и многие другие," сказал доктор. Чен. "Поскольку каждый нейрон в нашем мозгу окружен поддерживающими глиальными клетками, такая технология прямого преобразования глии в нейрон предлагает большие преимущества по сравнению с терапией трансплантацией стволовых клеток с точки зрения высокой эффективности нейрорегенерации и отсутствия заботы об иммунореекции," Доктор. Чен добавил.
Доктор. Чен – один из первых пионеров, использующих внутренние глиальные клетки мозга для регенерации новых функциональных нейронов за счет сверхэкспрессии факторов нервной транскрипции в мозге мыши. NeuroD1 (нейрогенная дифференцировка 1) – один из таких факторов, который способствует генерации нейронов во время нормального развития мозга. Команда Чена ранее продемонстрировала, что экспрессия NeuroD1 в мозге мыши может напрямую преобразовывать корковые астроциты (один подтип глиальных клеток) в функциональные нейроны (Guo et al. Cell Stem Cell, 2014; Чен и др. Молекулярная терапия, 2019; Чжан и др., BioRxiv, 2018). Недавно группа Чена впервые сообщила, что такое прямое преобразование астроцитов в нейрон может быть успешно воспроизведено в мозге нечеловеческих приматов (Ge et al., BioRxiv, 2019).
Команда Чена ранее обнаружила, что нейроны, генерируемые NeuroD1, в основном являются глутаматергическими нейронами, которые составляют более 80% от общего числа нейронов в человеческом мозгу и являются основной движущей силой мозговой активности. Однако HD вызывается дегенерацией ГАМКергических нейронов, которые представляют собой тип тормозных нейронов, на которые приходится более 90% нейронов в области полосатого тела. "Чтобы создать ГАМКергические нейроны, мы объединили NeuroD1 вместе с другим фактором транскрипции Dlx2, который, как известно, генерирует ГАМКергические нейроны на раннем этапе развития мозга, и успешно преобразовали стриарные астроциты в ГАМКергические нейроны у мышей HD," сказал первый автор этой статьи доктор. Чжэн У. "Важно отметить, что здесь мы использовали векторы аденоассоциированного вируса (AAV), которые были одобрены FDA в качестве общего вектора генной терапии во многих клинических испытаниях, чтобы разработать новую генную терапию для лечения HD," Доктор. Ву сделал акцент на подходе генной терапии AAV.
В этом исследовании мышей HD доктор. Чен и его коллеги сообщили, что 80% астроцитов полосатого тела, инфицированных AAV, были непосредственно преобразованы в ГАМКергические нейроны, а оставшиеся астроциты могут размножаться, чтобы восполнить свои запасы. По сути, все вновь созданные нейроны электрофизиологически функциональны, образуя синаптические связи с другими нейронами. Они также продемонстрировали, что недавно сгенерированные нейроны могут проецировать свои аксоны в нужные целевые области, предполагая, что они интегрировались в глобальные цепи мозга. "Наиболее захватывающие результаты этого исследования HD заключаются в значительном восстановлении двигательных функций и значительном увеличении продолжительности жизни у мышей HD, получавших генную терапию," Чен сказал.
Наш подход к регенеративной генной терапии отличается от традиционной генной терапии, которая обычно направлена на мутантные гены либо путем исправления генных мутаций, либо путем уменьшения продукта мутантного гена, например, уменьшения агрегатов mHtt у пациентов с HD," Доктор. Чен сказал. "Очевидно, что уменьшение агрегатов mHtt на ранней стадии может замедлить прогрессирование заболевания, но не может регенерировать новые нейроны у пациентов на поздних стадиях. Идеальным подходом может быть объединение нашего нейрорегенеративного подхода с технологией генной коррекции для создания новых здоровых нейронов в будущих исследованиях," заключил д-р. Чен.