Надежды на то, что тамоксифен может улучшить выживаемость при смертельной форме грибкового менингита, развеялись результатами клинических испытаний, проведенных исследователями Оксфордского университета и опубликованными сегодня в eLife.
Исследование показало, что добавление тамоксифена к стандартному противогрибковому лечению не способствовало ускорению выведения грибковой инфекции из спинномозговой жидкости у людей с менингитом. У большего числа пациентов, получавших тамоксифен, были признаки нарушений проводимости в сердце, хотя не было различий в частоте тяжелых побочных эффектов между группами исследования.
Криптококковый менингит является основной причиной смерти людей с ВИЧ, но также влияет на людей без ВИЧ, независимо от того, имеют ли они иммунодефицит. Большинство инфекций вызывается грибком Cryptococcus neoformans (C. neoformans) и встречаются в тропических регионах с низким доходом. Золотой стандарт лечения представляет собой комбинацию трех препаратов: сначала флуцитозин и амфотерицин B, а затем флуконазол. Тем не менее, даже на этой золотой стандартной терапии треть пациентов умирает в течение 10 недель после постановки диагноза. Более того, препарат флуцитозин сильно ограничен по доступности и стоимости, а это означает, что он редко используется там, где бремя болезни является самым высоким.
Соавтор статьи Нгуен Тхи Туи Нган, врач отделения тропической медицины больницы Чо Рэй и Отделения клинических исследований Оксфордского университета (OUCRU), Хошимин, Вьетнам, сказал: "Тамоксифен показал противогрибковую активность против различных дрожжей в лаборатории; впоследствии мы показали, что он действует синергетически с амфотерицином против двух третей клинических изолятов криптококка из нашего архива. Как хорошо изученное, не имеющее патента, дешевое и широко доступное лекарство, это был многообещающий кандидат для лечения криптококкового менингита."
Со-первый автор Нхат Тхань Хоанг Ле, биостатист из OUCRU, добавил: "Мы разработали рандомизированное исследование, чтобы определить, может ли использование этих препаратов в комбинации улучшить скорость выведения криптококка у пациентов с менингитом с ВИЧ и без него."
В испытании участвовало 50 пациентов – 40 были ВИЧ-инфицированы, а 10 – нет. Из пациентов 24 были назначены на стандартное противогрибковое лечение амфотерицином B и флуконазолом плюс тамоксифен, а 26 получали только стандартное противогрибковое лечение. Команда измерила раннюю фунгицидную активность (EFA) для обеих групп, то есть насколько быстро произошло снижение количества C. neoformans в спинномозговой жидкости пациента в течение двух недель после лечения.
Основываясь на своих предыдущих экспериментах, команда надеялась увидеть лучшую ОДВ для пациентов, которым добавляли тамоксифен к противогрибковому лечению. Однако заметной разницы в EFA не было.
Единственная разница, наблюдаемая между двумя группами лечения, заключалась в повышенной сердечной токсичности в группе тамоксифена. Исследования в лаборатории показали, что для оказания противогрибкового эффекта потребуется доза тамоксифена в 5-10 раз выше, чем та, которая обычно используется при раке груди. Но известно, что высокая доза тамоксифена вызывает эффект на сердце, называемый удлинением интервала QT – аномалия, которая может вызвать остановку сердца. В этом исследовании произошла одна внезапная смерть в группе тамоксифена, хотя она произошла после периода приема тамоксифена и не была связана с нарушением сердечного ритма.
Старший автор профессор Джереми Дэй, руководитель исследовательской группы ЦНС и ВИЧ-инфекций в OUCRU и профессор инфекционных заболеваний в Центре тропической медицины и глобального здравоохранения Оксфордского университета, Великобритания, сказал: "Несмотря на очевидный антикриптококковый эффект и синергизм с другими лекарствами, тамоксифен не увеличивает скорость выведения дрожжей из спинномозговой жидкости у людей с менингитом и вряд ли принесет клиническую пользу.
"Наши результаты показывают важность таких небольших испытаний, как это, для быстрой оценки лекарств многократного использования и предотвращения времени и затрат на более крупное клиническое исследование, которое может потерпеть неудачу. Однако, к сожалению, это означает, что нам все еще срочно нужны новые, специфические антикриптококковые препараты, и мы также должны обеспечить доступность и доступность существующих методов лечения."