Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего определили новые механизмы в нейронах, вызывающих болезнь Альцгеймера. В частности, они обнаружили, что изменения в структуре хроматина, плотно свернутой формы ДНК, заставляют нейроны терять свою специализированную функцию и возвращаться к более раннему состоянию клетки. Это приводит к потере синаптических связей, эффекту, связанному с потерей памяти и деменцией.
Результаты опубликованы ноябрь. 13 в достижениях науки.
Исследование было основано на вопросе: чем нейроны у пациентов с болезнью Альцгеймера отличаются от нейронов у здоровых людей?
"Это фундаментальный вопрос, который обеспечит основу и основу для понимания болезни Альцгеймера на клеточном уровне и, таким образом, проложит путь для новых терапевтических подходов," сказал Шанкар Субраманиам, профессор биоинженерии инженерной школы Калифорнийского университета в Сан-Диего Джейкобс.
Чтобы ответить на этот вопрос, Субраманиам работал с междисциплинарной командой инженеров и нейробиологов Калифорнийского университета в Сан-Диего. Они начали с того, что взяли индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки, полученные от пациентов с семейной болезнью Альцгеймера, которая является наследственной формой болезни Альцгеймера, и преобразовали их в нейроны. Они использовали методы секвенирования следующего поколения, чтобы посмотреть, какие гены экспрессируются в этих нейронах и как регулируется экспрессия генов, а затем сравнили, как они различаются в нейронах здоровых людей.
Они обнаружили, что нейроны, полученные от пациентов, де-дифференцируются до состояния-предшественника.
"Другими словами, они перестают быть нейронами," Субраманиам сказал. "Это ключевой дефект, наблюдаемый у множества пациентов с различными мутациями. Последствия для мозга драматичны: потеря синаптических связей приводит к снижению когнитивных функций."
Исследователи наблюдали и другие дефекты: нейронные гены подавлены, поэтому у этих клеток больше нет инструкций, говорящих им, что они являются нейронами; они находятся в состоянии, подобном предшественнику, что означает, что они могут запускать рост и деление клеток – это необычно, потому что мозг взрослого человека не производит новых нейронов; и у них есть воспаление, которое сигнализирует о повреждении или стрессе.
Такие же дефекты наблюдались и в посмертных образцах головного мозга человека от пациентов с болезнью Альцгеймера. "Это подтверждало наши выводы, потому что мы наблюдали эти механизмы не только в стволовых клетках, но и в реальных образцах мозга," Субраманиам сказал.
Исследователи проследили все эти механизмы до изменений в структуре хроматина. Части этой структуры состоят из открытых областей, где гены экспрессируются или регулируются, а другие части состоят из закрытых областей, где экспрессия генов подавляется. В пораженных нейронах некоторые области, которые раньше были открытыми, теперь закрыты, и наоборот. Как следствие, нейроны не ведут себя должным образом, объяснил Субраманиам.
Команда сейчас работает над разработкой лекарств для подавления этих механизмов.