На пигмент кожи человека, определяющий цвет волос и тон кожи, влияет рецептор гена меланокортина-1 (MC1R). У 1-2% рыжих в популяции мутация MC1R объясняет их рыжий цвет волос и типично светлую кожу.
Теперь исследователи из Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконесса (BIDMC) и Школы медицины Бостонского университета (BUSM) обнаружили, что та же мутация MC1R, ответственная за фенотип рыжих волос, также способствует важному пути, вызывающему рак. Новые результаты, опубликованные сегодня в онлайн-журнале Molecular Cell, помогают объяснить молекулярные механизмы, лежащие в основе известного риска развития меланомы у рыжеволосых, и дают новые идеи для лечения и предотвращения этого опасного типа рака кожи.
Меланома – наименее распространенный, но самый смертоносный вид рака кожи. На долю меланомы приходится 75 процентов всех смертей от рака кожи, причиной которой являются вырабатывающие пигмент клетки кожи, называемые меланоцитами. Считается, что меланома представляет собой многоступенчатый процесс (меланомагенез) генетических мутаций, которые увеличивают пролиферацию клеток, дифференциацию клеток и гибель клеток и повышают восприимчивость человека к ультрафиолетовому (УФ) излучению. Два типа УФ-излучения – УФА и УФВ – могут мутировать ДНК в клетках кожи и приводить к меланоме.
"В этом текущем исследовании мы продемонстрировали, что мутация MC1R-RHC способствует сигнальному пути PI3K / Akt, когда рыжеволосый человек подвергается воздействию УФ-излучения," объясняет соавтор исследования Веньи Вэй, доктор философии, исследователь в отделении патологии BIDMC и доцент кафедры патологии в Гарвардской медицинской школе. PI3K / Akt – хорошо известный путь развития рака, связанный с раком груди, раком яичников и раком легких.
Предыдущая работа соавтора исследования Рутао Цуй, доктора медицины, доктора философии, члена отделения дерматологии BUSM, продемонстрировала, что MC1R играет ключевую роль в защите меланоцитов от повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетом. В текущем исследовании Вэй и Цуй хотели выяснить, как это происходит.
Под руководством соавторов, Лисинь Ван, доктор философии, сотрудник лаборатории Вэй в BIDMC и Цзюсян Цао, доктор философии, член лаборатории Цуй в BUSM, научная группа приступила к серии экспериментов как на клеточных культурах, так и на мышах. модели. Их эксперименты показали, что в нормальных условиях MC1R связывается с PTEN, хорошо известным геном-супрессором опухоли. PTEN защищает от рака; без PTEN конечным результатом является усиление передачи сигналов в канцерогенном пути P13K / Akt.
Затем команда продемонстрировала, что мутации MC1R-RHC, обнаруженные у рыжеволосых людей, лишены этого защитного механизма. "В результате под воздействием ультрафиолета B мы наблюдали повышенное разрушение PTEN в мутировавших пигментных клетках," говорит Вэй. Команда также обнаружила, что в этих же пигментных клетках MC1R-RHC повышенная активность PI3K / Akt стимулировала пролиферацию клеток и синхронизировалась с другой хорошо известной мутацией рака в гене BRAF (обнаруженной почти в 70 процентах меланом человека) для дальнейшего ускорения. развитие рака. В поддержку этих результатов отметим, что Вэй и Цуй, другая исследовательская группа из Массачусетской больницы общего профиля, недавно продемонстрировала, что экспрессия мутации гена BRAF в меланоцитах мышей, несущих мутированный ген MC1R, приводит к высокой частоте инвазивных меланом.
"В совокупности наши результаты обеспечивают возможный молекулярный механизм того, почему рыжеволосые люди, несущие мутации MC1R, намного более восприимчивы к УФ-индуцированному повреждению кожи, чем люди с более темной кожей, что приводит к 10-100-кратному увеличению частоты меланомы," говорит Вэй.
Авторы отмечают, что эта недавно установленная связь между MC1R и PTEN станет отправной точкой для будущих исследований, добавив, что остается неясным, почему только генетические варианты MC1R, связанные с фенотипом рыжих волос – но не все варианты MC1R – не могут связываться с PTEN. после УФ-облучения.
"Мы считаем, что варианты MC1R в сочетании с мутациями в гене BRAF могут быть использованы в качестве маркеров повышенного риска развития меланомы," объясняет Вэй. Авторы добавляют, что эти новые результаты предполагают, что лекарственные ингибиторы, нацеленные на сигнальный путь PI3K / Akt, могут использоваться в сочетании с вемурафенибом, лекарством, нацеленным на онкогенный белок BRAF, для лечения пациентов с меланомой, у которых есть варианты BRAF и MCIR.