Сделав большой прорыв, исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) обнаружили, как бета-амилоид – нейротоксин, который, как считается, лежит в основе болезни Альцгеймера (БА) – формируется в аксонах и связанных структурах, которые соединяют нейроны в головном мозге, где он вызывает наибольший урон. Их результаты, опубликованные в Cell Reports, могут послужить ориентиром для разработки новых методов лечения, чтобы предотвратить начало этого разрушительного неврологического заболевания.
Среди его многочисленных вкладов в исследования AD, Рудольф Танци, Ph.D., Заместитель председателя неврологии и содиректор Центра здоровья мозга Маккэнса в MGH, в 1986 году возглавил команду, которая обнаружила первый ген болезни Альцгеймера, известный как APP, который содержит инструкции по созданию предшественника амилоидного белка (APP). Когда этот белок расщепляется (или расщепляется) ферментами – сначала бета-секретазой, а затем гамма-секретазой – побочным продуктом является бета-амилоид (иногда сокращается до Abeta). Считается, что большие отложения бета-амилоида вызывают неврологическое разрушение, которое приводит к БА. Бета-амилоид, образующийся в аксонах и нервных окончаниях головного мозга, вызывает самые серьезные повреждения при БА, нарушая связь между нервными клетками (или нейронами) в головном мозге. Исследователи во всем мире напряженно работали, чтобы найти способы блокировать образование бета-амилоида, предотвращая расщепление бета-секретазой и гамма-секретазой. Однако этим подходам препятствовали проблемы безопасности.
Несмотря на годы исследований, главная загадка осталась. "Мы знали, что Abeta производится в аксонах нервных клеток мозга, но не знали, как," говорит Танзи. Он и его коллеги исследовали этот вопрос, изучая мозг мышей, а также с помощью исследовательского инструмента, известного как болезнь Альцгеймера в чашке, трехмерной модели культуры клеток, созданной в 2014 году Танзи и его коллегой Ду Ён Ким. , Доктор философии.D. Ранее, в 2013 году, несколько других исследователей MGH, включая нейробиолога Дору Ковач, Ph.D. (который женат на Танзи), и Раджа Бхаттачарья, Ph.D., сотрудник лаборатории Танци показал, что форма APP, которая претерпела процесс, называемый пальмитоилированием (palAPP), дает начало бета-амилоиду. Это исследование показало, что внутри нейрона palAPP транспортируется в жировых пузырьках (или мешочках), известных как липидный плот. Но есть много форм липидных рафтов. "Итак, вопрос был в том, какие липидные рафты? И какие из них наиболее важны для нейронных процессов, составляющих нейронные сети мозга?" говорит Танзи.
Новое исследование показало, что palAPP стабилизируется и подготавливается к расщеплению бета-секретазой в специальных липидных рафтах внутри нейрона, известных как мембраны эндоплазматического ретикулума, ассоциированные с митохондриями (MAM). "Мы впервые показали, что не только MAM – это место, где palAPP обрабатывается бета-секретазой для образования Abeta, но и что это происходит исключительно в аксонах и нейронных процессах, где Abeta наносит большую часть своих повреждений," говорит Бхаттачарья, ведущий автор статьи Cell Reports. Эта роль MAM ранее была неизвестна, хотя более ранние исследования показали, что их количество и активность в мозгу людей с болезнью Альцгеймера увеличиваются.
Затем команда MGH хотела узнать, что происходит, когда уровни и активность MAM были намеренно изменены. Они впервые показали, что предотвращение сборки MAM с помощью генной терапии или лекарственного средства, блокирующего ключевой белок, называемый рецептором сигма-1 (S1R), резко снижает расщепление бета-секретазой palAPP в аксонах и снижает продукцию Abeta. И наоборот, препарат, который активировал S1R, вызвал увеличение расщепления бета-секретазой palAPP и увеличение продукции бета-амилоида в аксонах.
"Наши результаты предполагают, что рецептор сигма-1 может быть жизнеспособной терапевтической мишенью для снижения продукции Abeta, особенно в аксонах," говорит Танзи. Исследование также поддерживает стратегию, уже исследуемую Танзи и его командой, которая разрабатывает экспериментальное лечение, которое ингибирует пальмитоилирование APP, процесс, который производит palAPP. Также известно, что другой класс препаратов, которые Ковач изучает для предотвращения образования бета-амилоида, называемых ингибиторами ACAT, работает непосредственно в MAM. В будущем эти и другие вмешательства, которые препятствуют выработке этого наиболее опасного пула аксонального бета-амилоида, могут быть использованы вместе с ранним обнаружением (с помощью тестов крови или визуализации), чтобы остановить или замедлить прогрессирование AD.