Клеточная иммунотерапия пока не очень эффективна против неходжкинской лимфомы. Команда под руководством Армина Рема из MDC обнаружила возможную причину. Как они описывают в Cell Reports, этот рак вызывает изменения в крупных кровеносных сосудах, через которые иммунные клетки обычно мигрируют в лимфатические узлы.
Иммунотерапия стала неотъемлемой частью современного лечения рака. Они особенно эффективны против раковых заболеваний, таких как болезнь Ходжкина, типа рака крови, поражающего лимфатическую систему. Однако, когда дело доходит до агрессивных неходжкинских лимфом, сопоставимые подходы, в которых используются различные стратегии для побуждения иммунной системы к атаке опухолевых клеток, обычно заканчиваются неудачей.
Архитектура лимфатических узлов нарушена
Вероятная причина этой неудачи была обнаружена группой во главе с доктором. Армин Рем, руководитель лаборатории трансляционной иммунологии опухолей Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка Ассоциации Гельмгольца (MDC) в Берлине. "В экспериментах на мышах и опухолевой ткани человека мы смогли показать, что раковые клетки нарушают хрупкую структуру лимфатических узлов," объясняет доктор. Лутц Мензель, первый автор статьи Cell Reports и исследователь в лаборатории Рема.
В конечном итоге это приводит к тому, что группа крупных кровеносных сосудов – венулы верхнего эндотелия – теряет одну из своих важнейших функций. "Без этих неповрежденных сосудов иммунные клетки не могут мигрировать в лимфатические узлы во время патрулирования, чтобы отслеживать опухолевые клетки," объясняет Мензель. Несколько исследовательских групп в MDC принимали участие в исследовании, финансируемом German Cancer Aid, в том числе в Лаборатории по регулированию микросреды в аутоиммунитетах и раке, возглавляемой доктором. Ута Хёпкен.
Идентичные результаты у мышей и людей
"Из предыдущего исследования мы знали, что агрессивные лимфомы, такие как диффузная крупноклеточная неходжкинская лимфома, стимулируют рост мелких капиллярно-подобных сосудов в лимфатических узлах," говорит Рем. Таким образом, опухолевые клетки обеспечивают оптимальное снабжение питательными веществами во время их быстрого роста. "В то же время микроскопические исследования показали, что в пораженных лимфатических узлах очень мало кровеносных сосудов большего диаметра," сообщает Рем, добавляя, что результаты на мышах были идентичны результатам у людей с агрессивными лимфомами.
В текущем исследовании исследователи сначала использовали мышей, чтобы изучить, как происходит потеря высоких эндотелиальных венул, ситуация, которая позволяет лимфомам уклоняться от атаки клеточной иммунной системы. "Мы обнаружили сложный каскад изменений, который включает разрушение каркасных структур в лимфатических узлах," говорит Мензель. "Такое нарушение вызывает изменения в соотношении давления и объема, которые влияют на экспрессию генов."
По его словам, это в конечном итоге приводит к тому, что венулы высокого эндотелия трансформируются в полностью нормальные кровеносные сосуды, тем самым перекрывая доступ иммунных клеток к раковым клеткам. Затем команда смогла подтвердить эти наблюдения на раковой ткани человека. Они исследовали около 80 образцов тканей пациентов с агрессивной неходжкинской лимфомой, чтобы подтвердить результаты.
Раковые клетки создают себе защитные ниши
"Многие типы опухолей используют стратегии, позволяющие избежать атаки иммунной системы," говорит Рем. "Например, раковые клетки вырабатывают особые поверхностные молекулы или производят сигнальные молекулы, которые отключают иммунные клетки." Ранее было проведено мало исследований того, как лимфомы защищают себя от защитных сил организма по мере их роста. "Наше исследование теперь дает более глубокое понимание методов, которые опухолевые клетки используют для создания защитных ниш в лимфатических узлах," отмечает Рем.
"Очень важно знать, что происходит в микросреде опухоли, особенно когда речь идет об иммунотерапии рака, " добавляет Мензель. "Только так мы сможем разработать стратегии, которые позволят терапевтическим Т-клеткам достигать места опухоли, где они могут напрямую бороться с опухолью."
Облегчение иммиграции иммунных клеток
Команда планирует использовать новые результаты для разработки целевых стратегий, чтобы остановить или даже обратить вспять процесс, ответственный за исчезновение венул высокого эндотелия. "Одна вещь, которую мы пытаемся сделать, – это специально изменить сосуды в лимфатических узлах с помощью различных препаратов," говорит Рем. По его словам, цель здесь – облегчить иммиграцию иммунных клеток и предотвратить защиту опухолевых клеток от атак в своих нишах. Таким образом, исследователи надеются, что иммунотерапевтические подходы, такие как терапия CAR Т-клетками, также могут стать более эффективными против агрессивных неходжкинских лимфом.