Новое исследование, опубликованное сегодня в Neuron, проведенное Исследовательским институтом Нью-Йоркского фонда стволовых клеток (NYSCF) Валентиной Фоссати, Ph.D., создает астроциты – неотъемлемую опорную клетку в головном мозге – из стволовых клеток и показывает, что в болезненной среде эти обычно полезные клетки могут превращаться в убийцы нейронов.
"Теперь мы можем создать стволовые клетки из любого человека и посмотреть на тарелке, как астроциты играют роль в таких заболеваниях, как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера," отметила генеральный директор NYSCF Сьюзан Л. Соломон. "Это прольет новый свет на разрушительный процесс нейродегенерации и укажет на эффективные методы лечения этой растущей группы пациентов."
Создание астроцитов из стволовых клеток
Астроциты, звездчатые клетки, которые составляют более половины клеток центральной нервной системы, относятся к категории клеток мозга, называемых глиями, которые обеспечивают жизненно важную поддержку нейронов в головном мозге. Астроциты помогают в метаболических процессах, регулируют связность мозговых цепей, участвуют в передаче воспалительных сигналов и помогают регулировать кровоток через гематоэнцефалический барьер, помимо других функций. Они являются важным компонентом функции мозга, но часто упускаются из виду в исследованиях и разработке лекарств, хотя в последнее время появляется все больше данных, указывающих на их причастность ко многим неврологическим заболеваниям.
Большинство исследований астроцитов проводилось на моделях мышей, но было показано, что астроциты мыши не совсем такие же, как астроциты человека. Это означает, что многие аспекты функции астроцитов человека, в том числе некоторые виды поведения, которые могут иметь отношение к болезни, не полностью улавливаются мышиными моделями.
"В этой области требовался надежный метод создания человеческих астроцитов из стволовых клеток, чтобы мы могли лучше изучить, как они могут способствовать нейродегенеративным заболеваниям," объяснил доктор. Фоссати, старший научный сотрудник Исследовательского института NYSCF. "Раньше безуспешные препараты не воздействовали на астроциты. Теперь лекарства, направленные на нарушение функции астроцитов, можно идентифицировать с помощью клеток пациента."
Доктор. Команда Фоссати основывалась на своих ранее опубликованных протоколах преобразования стволовых клеток в глиальные клетки, такие как микроглия (иммунные клетки мозга) и олигодендроциты (клетки, которые помогают в нейронной коммуникации), чтобы идентифицировать белковый маркер CD49f, который экспрессируется в астроцитах и может быть используется для выделения их из смешанных популяций клеток в лабораторной посуде или человеческого мозга, облегчая последующие исследования.
"Мы были взволнованы, увидев, что наши астроциты, полученные из стволовых клеток, выделенные с помощью CD49f, ведут себя так же, как и обычные астроциты: они поглощают глутамат, реагируют на воспаление, участвуют в фагоцитозе, который похож на «поедание клеток», и стимулируют зрелые модели возбуждения и связи в нейронах," сказал доктор. Фоссати.
Команда также подтвердила, что CD49f присутствует в астроцитах, обнаруженных в ткани мозга человека.
"Мы изучили образцы ткани головного мозга человека как от здорового донора, так и от пациента с болезнью Альцгеймера и обнаружили, что эти астроциты также экспрессируют CD49f, что позволяет предположить, что этот белок является надежным индикатором идентичности астроцитов как для здоровья, так и для болезни."
Когда астроциты становятся разбойниками
Вооружившись протоколом создания функциональных астроцитов из стволовых клеток, команда затем обратила свое внимание на то, как эти астроциты начинают плохо себя вести при болезни.
Недавняя работа Шейна Лидделоу, доктора философии.D., из Нью-Йоркского университета (NYU), соавтор исследования, обнаружил, что астроциты могут «выходить из строя», становясь токсичными для нейронов, которые они обычно поддерживают.
"Мы наблюдали у мышей, что астроциты в воспалительной среде принимают реактивное состояние, фактически атакуют нейроны, а не поддерживают их," объяснил доктор. Лидделу, доцент кафедры неврологии, физиологии и офтальмологии Медицинской школы им. Гроссмана при Нью-Йоркском университете. "Мы обнаружили свидетельства наличия реактивных астроцитов в головном мозге пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, но без модели стволовых клеток человека невозможно было выяснить, как они были созданы и что они делают в головном мозге пациента."
Доктор. Фоссати стремилась использовать свою модель стволовых клеток человека, чтобы определить, что доктор. Лидделу, наблюдаемый у мышей, может происходить и у людей. Ее команда подвергала здоровые астроциты, полученные из стволовых клеток, воздействию воспаления – по сути, имитируя среду мозга при нейродегенеративных заболеваниях – собирала свои побочные продукты, а затем подвергала эти выделения здоровым нейронам.
"То, что мы увидели в блюде, подтвердило то, что доктор. Лидделу увидел у мышей: нейроны начали умирать," сказал доктор. Фоссати. "Наблюдение за феноменом “ мошеннических астроцитов ” на человеческой модели болезни предполагает, что это может происходить у реальных пациентов, и открывает двери для новых терапевтических средств, которые вмешиваются в этот процесс."
Команда также увидела, что астроциты, полученные из стволовых клеток, подверженные воспалению, утратили свои типичные функции астроцитов: они не очень хорошо поддерживали созревание или активацию нейронов, и они не поглощали столько глутамата. Они также изменили свою морфологию, потеряв характерные «длинные руки» и приняв более узкую звездообразную форму.
"Наряду с секрецией токсина, убивающего нейроны, мы также увидели, что астроциты, полученные из стволовых клеток, в болезненной среде просто не выполняют свою обычную работу, и это может привести к дисфункции нейронов," отметил д-р. Фоссати. "Например, поскольку они не поглощают глутамат должным образом, вокруг нейронов, вероятно, остается слишком много глутамата, что может вызвать атрофию нейрона, и это то, на что мы потенциально можем нацелить новые методы лечения."
В целом, эти открытия открывают новые захватывающие возможности для изучения и предоставляют исследователям новую систему для изучения механизмов заболевания.
"Я с нетерпением жду возможности использовать нашу новую систему для дальнейшего изучения тонкостей функции астроцитов при болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, болезни Паркинсона и других заболеваниях," заметил доктор. Фоссати. "Мы уже видели интригующее поведение, которое может объяснить, как происходит нейродегенерация, и я надеюсь, что эта работа укажет нам на новые возможности лечения этих пациентов."