Нахождение новых наркотиков, которые могут эффективнее убить раковые клетки или разрушить рост опухолей, является одним способом улучшить коэффициенты выживаемости для больных пациентов.Все больше и больше исследователи, надеющиеся раскрывать и, проверяют мощные суперкомпьютеры использования новых наркотиков как развитые и развернутые Texas Advanced Computing Center (TACC).«Передовое вычисление – краеугольный камень дизайна препарата и теоретического тестирования наркотиков», сказал Мэтт Вон, директор TACC по Вычислению Науки о жизни. «Чистое количество потенциальных комбинаций, которые могут быть показаны параллельно, прежде чем Вы когда-либо войдете в лабораторию, делает ресурсы как те в TACC неоценимыми для исследований рака».Три проекта, приведенные в действие суперкомпьютером TACC, которые используют виртуальный показ, молекулярное моделирование и эволюционные исследования, соответственно, чтобы исследовать химиотерапевтические комплексы, иллюстрируют тип передового вычисления исследований рака, позволяет.
Виртуальный показШусин Чжан, исследователь в Отделе Экспериментальной Терапии в Онкологическом центре МД Андерсона Техасского университета, возглавляет лабораторию, посвященную машинному рациональному дизайну препарата, и открытие романа предназначалось для терапевтических агентов.
Группа разрабатывает новые вычислительные методы, используя искусственный интеллект и высокоэффективные основанные на вычислении виртуальные стратегии показа, та помощь вся область открытия лекарства от рака и развития.Идентификация нового препарата интуитивно или метода проб и ошибок дорогая и трудоемкая. Виртуальный показ, с другой стороны, использует компьютерные моделирования, чтобы исследовать, как большое количество маленьких комплексов молекулы «состыковывается» или связывает к цели определить, могут ли они быть кандидатами на будущие наркотики.
«В silico виртуальном показе неоценимый инструмент на ранних стадиях изобретения лекарства», сказал Джо Аллен, научный сотрудник в TACC. «Это рисует четкую картину не только того, что типы молекул могут связать с рецептором, но также и что типы молекул не связали бы, сэкономив много времени в лаборатории».Одну определенную биологическую цель, которую исследует группа Чжана, называют TNIK (TRAF2-и NCK-взаимодействующая киназа).
TNIK – фермент, который играет ключевую роль в передаче сигналов клетки, связанной с раком толстой кишки. Заставление замолчать TNIK, этому верят, может подавить быстрое увеличение клеток рака ободочной и прямой кишки.Сочиняя в Научных Отчетах в сентябре 2016, Чжан и его сотрудники сообщили о результатах исследования, которое исследовало известные комплексы с желательными свойствами, которые могли бы действовать как ингибиторы TNIK.
Используя суперкомпьютер Lonestar в TACC, они показали 1 448 Еды и одобренные введением лекарства маленькие наркотики молекулы, чтобы определить, которому были нужны молекулярные особенности, чтобы связать и запретить TNIK.Они обнаружили, что один – mebendazole, одобренный препарат, который борется с паразитами – мог эффективно связать с целью. После тестирования его экспериментально, они далее нашли, что препарат мог также выборочно запретить ферментативную деятельность TNIK.Поскольку одобренный FDA препарат, который может использоваться в более высоких дозировках без серьезных побочных эффектов, mebendazole, может быть сильным кандидатом на дальнейшее исследование и может даже показать ‘synergic эффект антиопухоли’, когда используется с другими лекарствами от рака.
«Такие преимущества отдают возможность быстрого перевода открытия в клиническое урегулирование для лечения рака в ближайшем будущем», написали Чжан и его сотрудники.В отдельном исследовании, изданном в Клетке в 2013, группа Чжана использовала Lonestar, чтобы фактически показать еще большее количество новых ингибиторов Skp2, критический онкоген, который управляет клеточным циклом и часто наблюдается как сверхвыражаемый при человеческом раке.«Молекулярная стыковка – в вычислительном отношении дорогой процесс, и для показа 3 миллионов подобных препарату комплексов нужны больше чем 2 000 дней на единственном центральном процессоре [компьютерная единица обработки]», сказал Чжан. «Управляя процессом на высокоэффективной вычислительной группе, мы смогли показать миллионы комплексов в течение дней вместо лет».Их вычислительные подходы определили определенный ингибитор Skp2, который может выборочно ослабить деятельность Skp2 и функции, таким образом показав мощную деятельность антиопухоли.
«Наша работа над TACC в настоящее время приводила к многократным потенциальным кандидатам препарата на различных стадиях преклинических и клинических исследований», сказал Чжан. «Мы надеемся продолжить использовать ресурсы, чтобы определить более эффективную и менее токсичную терапию».Молекулярное моделирование
Описанный как «опекун генома», белок опухоли 53 (p53) играет важную роль в многоклеточных организмах, сохраняя стабильность ДНК, предотвращая мутации и таким образом действуя как подавитель опухоли.Однако при приблизительно 50 процентах всех человеческих раковых образований, p53 видоизменен и предоставлен бездействующий. Поэтому оживление мутанта p53 использование маленьких молекул было долго искавшим противораковая терапевтическая стратегия.
Ромми Амаро, преподаватель Химии и Биохимии в Калифорнийском университете, Сан-Диего изучал эту важную молекулу в течение многих лет, пытаясь понять, как это работает.В сентябре 2016, пишущий в журнале Oncogene, она сообщила о результатах самого большого моделирования атомного уровня белка подавления опухоли до настоящего времени – включение больше чем 1,5 миллионов атомов.
Моделирования помогли определить новые «карманы» – связывающие участки на поверхности белка – где может быть возможно вставить маленькую молекулу, которая могла повторно активировать p53. Они показали уровень сложности, которая является очень трудной, если не невозможный, чтобы экспериментально проверить.«Мы видели, как, когда p53 во всю длину был связан с последовательностью ДНК, которая была последовательностью признания, тетрамер запрещает и держит на ДНК – который был неожидан», сказал Амаро.
Напротив, с отрицательной ДНК контроля p53 остается более открытым. «Это на самом деле расслабляет и ослабляет свою власть на ДНК», сказала она. «Это предложило механизм, которым эта молекула могла на самом деле изменить свою динамику в зависимости от точной последовательности ДНК».Согласно Amaro, вычисление обеспечивает лучшее понимание механизмов рака и способов развивать возможные новые терапевтические проспекты.
«Когда большинство людей думает об исследованиях рака, они, вероятно, не думают о компьютерах, но биофизические модели переходят к сути дела, где они оказывают огромное влияние на науку», сказала она.ЭВОЛЮЦИОННЫЕ СРАВНЕНИЯХимикаты, созданные заводами, являются основанием для большинства лекарств, используемых сегодня.
Одно такое растение, барвинок (Catharanthus roseus), используется в протоколах химиотерапии для лейкемии и лимфомы Ходжкина.Совершенно другой подход к изобретению лекарства включает изучение эволюции растений, которые, как известно, являются эффективными химиотерапевтическими агентами и их генетическими родственниками, так как заводы, которые разделяют эволюционную историю часто связанные с акцией коллекции химических соединений.Исследователи Техасского университета – работающий с исследователями из Университета короля Абдулазиза в Саудовской Аравии, Университета Оттавы и Монреальского университета – изучали Rhazya stricta, экологически подчеркнутый, ядовитый вечнозеленый куст, найденный в Саудовской Аравии, которая является членом семьи, которая включает барвинка.Чтобы понять геном и эволюционную историю Rhayza stricta, исследователи выполнили собрания генома и исследования Lonestar TACC, Паническое бегство и системы Рэнглера.
Согласно Роберту Янсену, преподавателю Интегральной Биологии в UT и ведущем исследователе на проекте, вычислительные ресурсы в TACC были важны для строительства и изучения генома завода.Результаты были изданы в Научных Отчетах в сентябре 2016.«Эти исследования позволили идентификацию генов, вовлеченных в путь алкалоида индола монотерпена, и в некоторых случаях расширения семейств генов были обнаружены», сказал он.
Путь алкалоида индола монотерпена производит комплексы, которые знали терапевтические свойства против рака.От аннотируемого генома Rhazya исследователи развивали метаболическую базу данных пути, RhaCyc, который может служить общественным ресурсом и помощью, определяет новые химиотерапевтические молекулы.
Янсен и его команда надеются, что лучшей характеристикой генома и эволюционной истории, используя продвинул вычислительные методы, и делая метаболическую базу данных пути доступной как общественный ресурс, они могут ускорить развитие новых лекарств в будущем.«Есть почти бесконечное число возможных соединений препарата», сказал Вон. «Но знание принципов того, на что хороший препарат мог бы быть похожим – как это могло бы связать с определенным карманом или что это, возможно, должно было бы напомнить – помогает сузить объем очень, ускоряя открытия, уменьшая затраты».