Ученые, исследующие молекулярные корни болезни Альцгеймера, столкнулись со сценарием хороших / плохих новостей. Основным игроком является ген TREM2, мутации которого могут существенно повысить риск заболевания. Плохая новость заключается в том, что на ранних стадиях заболевания варианты TREM2 высокого риска могут ограничивать способность иммунной системы защищать мозг от бета-амилоида, ключевого белка, связанного с болезнью Альцгеймера.
Тем не менее, хорошие новости, по мнению исследователей из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, являются хорошими новостями. Луи, заключается в том, что на более поздних этапах болезни, когда мозг усеян токсичными клубками другого белка Альцгеймера, известного как тау, отсутствие белка TREM2, по-видимому, защищает мозг от повреждений. Мыши без TREM2 страдают гораздо меньше повреждений мозга, чем те, у кого он есть.
Полученные данные потенциально делают нацеливание на белок TREM2 как средство предотвращения или лечения разрушительного нейродегенеративного заболевания немного более сложным, и предполагают, что врачи могут захотеть активировать TREM2 на ранней стадии заболевания и подавить его позже.
"Люди, работающие в области болезни Альцгеймера, уже пытались разработать способы нацеливания на TREM2," сказал старший автор Дэвид Хольцман, доктор медицины, Эндрю Б. и Гретхен П. Джонс, профессор и заведующий кафедрой неврологии. "Теперь, когда у нас есть эти данные, возникает вопрос: «Что на самом деле нужно делать?? Стимулируйте это или подавляйте?’"
Исследование опубликовано в Интернете на неделе октября. 9 в трудах Национальной академии наук.
Бета-амилоидные бляшки начинают формироваться в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера за годы до появления характерных симптомов потери памяти и спутанности сознания. Сами бляшки, кажется, наносят минимальный ущерб – многие пожилые люди остаются умственно острыми, несмотря на обилие бляшек – но их присутствие повышает риск развития клубков тау, настоящего двигателя разрушения. Мозг начинает умирать именно в тех областях, где обнаруживаются клубки тау.
В головном мозге белок TREM2 находится только на иммунных клетках, известных как микроглия. Хольцман вместе с Марко Колонна, доктором медицины, Робертом Роком Белливо, доктором медицины, профессором патологии и иммунологии, и другими показали, что при отсутствии TREM2 иммунные клетки не могут генерировать энергию, необходимую для ограничения распространения бета-амилоида. бляшки.
Зная, что тау-белок также играет ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера, Хольцман, аспирантка Шерил Лейнс и Джейсон Ульрих, доктор философии, доцент кафедры неврологии, решили исследовать влияние TREM2 на тау-белок.
Исследователи обратились к генетически модифицированным мышам, несущим мутантную форму человеческого тау, склонную к образованию токсичных клубков. Они вырезали ген TREM2 у некоторых мышей, так что у всех мышей образовались клубки тау-белка, но только у некоторых из них также был белок TREM2 в микроглии.
В возрасте 9 месяцев мозг мышей с тау-клубками и TREM2 заметно сократился, особенно в областях, важных для памяти. У мышей без TREM2 было значительно меньше повреждений.
К своему удивлению, исследователи обнаружили, что не было значительной разницы в количестве клубков тау в двух группах мышей. Вместо этого, ключевое различие, казалось, заключалось в том, как их иммунные клетки реагировали на клубки тау. Микроглия у мышей с TREM2 была активна, выделяя соединения, которые в некоторых случаях помогают бороться с болезнью, но в этом случае в первую очередь повреждают и убивают близлежащие нейроны. Микроглия у мышей без TREM2 была намного менее активна, а их нейроны были относительно свободны.
"Как только мы начали видеть разницу в активации микроглии, мы начали понимать, что это повреждение не обязательно связано с агрегацией тау, а с реакцией иммунной системы на агрегацию," сказал Лейнс, соавтор исследования.
Полученные данные свидетельствуют о том, что одни и те же иммунные клетки могут участвовать как в защите, так и в стимулировании неврологического повреждения при болезни Альцгеймера.
"Похоже, что активация микроглии может иметь очень разные роли в разных условиях," Хольцман сказал. "Амилоид, кажется, запускает болезнь. Вам нужны эти связанные с амилоидом изменения, чтобы вообще заразиться. Может быть, поэтому, когда у вас меньше функции TREM2 – и, следовательно, функции микроглии – вы подвержены более высокому риску развития болезни Альцгеймера. Снижение функции TREM2 усугубляет повреждение, связанное с амилоидом. Но затем, когда болезнь прогрессирует и у вас начинается агрегация тау, кажется, что активированная микроглия становится вредной."
В течение многих лет врачи пытались предотвратить или вылечить болезнь Альцгеймера, воздействуя на амилоидные бляшки или клубки тау-белка, но эффективность лечения до сих пор не доказана. Когда четыре года назад TREM2 был определен как основной фактор риска, ученые ухватились за него как за новый способ осмысления этого заболевания и борьбы с ним.
Эти результаты показывают, что попытка лечения болезни Альцгеймера путем нацеливания на функцию TREM2 и активацию микроглии может оказаться более сложной проблемой, чем кто-либо подозревал.
"Возможно, вы захотите активировать микроглию на ранней стадии, когда люди только начинают собирать амилоид," Хольцман сказал. "Если у них уже развиваются симптомы, значит, они на более позднем этапе процесса болезни, поэтому вы, вероятно, захотите подавить микроглию. Тем не менее, эти идеи необходимо будет тщательно протестировать на моделях животных, прежде чем мы начнем говорить о передаче их людям."