Для точной медицины рака требуются персонализированные биомаркеры для выявления пациентов, которым будут полезны определенные методы лечения рака. Стремясь повысить точность прогнозов для пациентов с раком груди и эффективность персонализированной терапии, исследователи Университета Северной Каролины Линбергер комплексного онкологического центра разработали метод точной идентификации отдельных пациентов с агрессивным раком груди.
Новый подход включает сортировку и характеристику клеток инвазивного рака груди по эпигенетическим характеристикам – метод, который включает анализ того, как определенные регуляторные белки взаимодействуют с ДНК для контроля их экспрессии, а также по тому, как гены амплифицируются или аномально экспрессируются. Исследователи сообщили в журнале Cell Press iScience, что они использовали этот метод для выявления потенциальных новых прогностических маркеров для прогнозирования различных клинических исходов для двух основных подтипов рака груди.
"В этой статье описывается новаторская технология multi-omics для обнаружения факторов, способствующих пролиферативным и инвазивным опухолям молочной железы," сказал Сиань Чен из UNC Lineberger, доктор философии.D., профессор кафедры биохимии Медицинской школы UNC & Биофизика. "Мы думаем, что в конечном итоге эти инструменты могут помочь врачам лучше предсказать, у каких конкретных пациентов будет хороший ответ или у них появится сопротивление лечению."
Врачи часто полагаются на информацию о размере опухоли, распространении рака и подтипе опухоли при принятии решения о лечении. Помимо клинических подтипов рака груди, исследователи обнаружили молекулярные подтипы, которые используются для принятия решений о лечении. Однако Чен утверждает, что существующие маркеры не позволяют адекватно различать субпопуляции пациентов с раком груди с разными клиническими исходами.
"Подходы с одним «омиксом», которые полагаются только на геномику, транскриптомику или протеомику, не в состоянии проанализировать гетерогенность, которая способствует изменчивости индивидуальных пациентов с точки зрения скорости роста опухоли, метастазирования или восприимчивости к противораковой терапии," он сказал. "Поскольку биомаркеры недоступны для различения отдельных подгрупп пациентов, которые либо чувствительны, либо устойчивы к определенным лекарствам, у врачей нет всех инструментов, необходимых для прогнозирования реакции пациента на лечение и результатов."
В своем исследовании исследователи хотели посмотреть, могут ли они стратифицировать пациентов за пределами существующих молекулярных подтипов. Их цель состояла в том, чтобы разработать метод определения того, у каких пациентов в пределах одного подтипа разовьется резистентность или инвазивный рак. Существует пять основных молекулярных подтипов рака груди, которые классифицируются в зависимости от того, как гены экспрессируются в опухоли.
Чен и его коллеги проанализировали рак молочной железы просвета и базальный рак молочной железы, который более известен как тройной отрицательный рак молочной железы, используя образцы рака молочной железы из двух крупных международных исследований, Атласа генома рака и Международного консорциума молекулярной систематики рака молочной железы.
Чтобы выйти за рамки подтипа и точно определить, у каких пациентов может развиться резистентность, они сначала отсортировали наиболее инвазивные опухолевые клетки в замороженной ткани с помощью молекулярного зонда, который смог отличить опухоль от соседних доброкачественных клеток или ткани путем связывания с эпигенетическим регулятором или гистоновая метилаза, называемая G9a. По сообщениям других ученых, активность этого фермента ненормально повышена при многих типах рака, включая рак груди.
Затем они определили выбранные белки, которые работали с G9a как соучастники преступления, и работали в обратном направлении, чтобы идентифицировать генетические аномалии, связанные с этими белками-партнерами в раковой клетке. Они обнаружили, что во многих случаях гены этих белков-интеракторов были амплифицированы в нескольких копиях или аномально сверхэкспрессированы, а не мутированы.
"В настоящее время люди думают, что соматические мутации избранных генов являются основными факторами туморогенеза," Чен сказал. "Мы не видели много мутаций в идентифицированных нами генах-драйверах. Мы действительно обнаружили, что гены, кодирующие эти интеракторы, имеют высокочастотную амплификацию у пациентов с раком груди с плохим прогнозом."
Затем они использовали эту информацию для создания наборов генов, кодирующих эти "взаимодействующие белки," и выявили те, которые связаны с плохим прогнозом у пациентов. Заглядывая вперед, Чен и его коллеги планируют определить специфичность и чувствительность многомерных аберраций определенных наборов межсекторных генов в качестве новых системных биомаркеров для прогнозирования прогноза для больных раком.