Пациентов с болезнью Паркинсона лечат леводопой, которая превращается в дофамин, нейромедиатор в головном мозге. В исследовании, опубликованном 18 января в журнале Nature Communications, ученые из Университета Гронингена показывают, что кишечные бактерии могут превращать леводопу в дофамин. А поскольку дофамин не может проникать через гематоэнцефалический барьер, это делает лекарство менее эффективным – даже в присутствии ингибиторов, которые должны предотвращать превращение леводопы.
"Хорошо известно, что кишечные бактерии могут влиять на мозг," объясняет доцент микробиологии Сахар Эль Эйди, ведущий исследователь исследования. "Между кишечными бактериями и мозгом идет непрерывный химический диалог, так называемая ось кишечник-мозг." Эль Эйди и ее команда исследовали способность кишечной микробиоты влиять на биодоступность леводопы, препарата, используемого для лечения болезни Паркинсона.
Гематоэнцефалический барьер
Препарат обычно принимают перорально, и леводопа всасывается в тонком кишечнике, а затем транспортируется через кровоток в мозг. Однако ферменты декарбоксилазы могут превращать леводопу в дофамин. В отличие от леводопы, дофамин не может преодолевать гематоэнцефалический барьер, поэтому пациентам также назначают ингибитор декарбоксилазы. "Но уровни леводопы, которые достигают мозга, сильно различаются среди пациентов с болезнью Паркинсона, и мы задались вопросом, играет ли кишечная микробиота роль в этом различии," говорит Эль Эйди.
В бактериальных образцах из тонкого кишечника крыс Ph.D. студент Себастьян ван Кессель обнаружил активность бактериального фермента тирозиндекарбоксилазы, который обычно превращает тирозин в тирамин, но также было обнаружено, что он превращает леводопа в дофамин. "Затем мы определили, что источником этой декарбоксилазы были бактерии Enterococcus." Исследователи также показали, что превращение леводопы не ингибируется высокой концентрацией аминокислоты тирозина, основного субстрата бактериального фермента тирозиндекарбоксилазы.
Биодоступность
Поскольку пациентам с болезнью Паркинсона вводят ингибитор декарбоксилазы, следующим шагом было испытание эффекта нескольких ингибиторов декарбоксилазы человека на бактериальный фермент. "Оказалось, что, например, ингибитор Карбидопа более чем в 10000 раз сильнее ингибирует декарбоксилазу человека," говорит Эль Эйди.
Эти результаты привели команду к гипотезе о том, что присутствие бактериальной тирозиндекарбоксилазы снизит биодоступность леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона. Чтобы подтвердить это, они проверили образцы стула у пациентов, которые принимали нормальную или высокую дозу леводопы. Относительное количество бактериального гена, кодирующего тирозиндекарбоксилазу, коррелировало с потребностью в более высокой дозе препарата. "Поскольку это были образцы стула, а леводопа всасывается в тонком кишечнике, это еще не было твердым доказательством. Однако мы подтвердили наше наблюдение, показав, что более высокое содержание бактериальных ферментов в тонком кишечнике крыс снижает уровни леводопы в кровотоке," объясняет Эль Эйди.
Замкнутый круг
Другой важный вывод исследования – положительная корреляция между длительностью заболевания и уровнями бактериальной тирозиндекарбоксилазы. У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона развивается чрезмерный рост бактерий тонкого кишечника, включая энтерококки, из-за частого поглощения ингибиторов протонной помпы, которые они используют для лечения желудочно-кишечных симптомов, связанных с заболеванием. В совокупности эти факторы приводят к возникновению порочного круга, ведущего к увеличению требований к дозировке ингибитора леводопа / декарбоксилазы у части пациентов.
Эль Эйди приходит к выводу, что присутствие бактериального фермента тирозиндекарбоксилазы может объяснить, почему некоторым пациентам необходимы более частые дозы леводопы для лечения их двигательных колебаний. "Это считается проблемой для пациентов с болезнью Паркинсона, потому что более высокая доза приведет к дискинезии, одному из основных побочных эффектов лечения леводопой."