Кальций-зависимый молекулярный механизм, обнаруженный в клетках мозга мышей исследователями Weill Cornell Medicine, может лежать в основе нарушенных социальных взаимодействий и беспокойства, обнаруживаемых при нервно-психических расстройствах, включая шизофрению и аутизм.
В исследовании, опубликованном 6 июня в журнале Molecular Psychiatry, сообщается, что снижение функции кальциевого канала в синапсах, месте контакта, необходимого для связи между нейронами, ухудшает социальное поведение и усиливает тревогу. Полученные данные также проливают свет на то, как это происходит: сверхактивация молекулы в выступах нейронов, называемых шипами, которые получают коммуникационные сигналы от соседних нейронов. Блокирование действия этой молекулы у взрослых мышей устраняет аномальные социальные взаимодействия и повышенную тревожность, открытие, которое может привести к разработке новых методов лечения пациентов с определенными психоневрологическими и тревожными расстройствами.
"Наше исследование показывает, что если мы сможем восстановить неисправные синапсы у людей, мы сможем обратить вспять поведенческие аномалии и потенциально лечить определенные симптомы, такие как социальные нарушения и тревожность, у пациентов с этими психоневрологическими расстройствами," сказал старший автор исследования Анджали Раджадхьякша, адъюнкт-профессор нейробиологии в педиатрии и нейробиологии в Институте исследования мозга и разума семьи Фейл, и директор программы исследования аутизма Weill Cornell в Weill Cornell Medicine. "Мы считаем, что нацеливание на эту молекулу и ее путь может предоставить нам молекулярную основу для будущих исследований лечения пациентов."
Раджадхьякша и ее коллеги сосредоточились на гене кальциевого канала под названием CACNA1C, который стал геном значительного риска для основных форм нервно-психических расстройств: шизофрении, биполярного расстройства, большого депрессивного расстройства, расстройств аутистического спектра и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Нарушение социального поведения и повышенная тревожность – частые симптомы, наблюдаемые у пациентов с этими расстройствами.
Исследования с использованием мышей, у которых отсутствует продукция CACNA1C в нейронах в части мозга, называемой префронтальной корой, которая отвечает за познание, личность и принятие решений, сделали мышей менее социальными и более тревожными. Это открытие, по-видимому, подтверждает результаты исследований на людях, которые предполагают, что дефекты производства белка могут лежать в основе симптомов у пациентов с психоневрологическими расстройствами и аутизмом.
Затем исследователи определили виновника социальных нарушений и повышенной тревожности: повышенная активность молекулы eIF2alpha, которая была связана с когнитивным дефицитом при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера.
Зиба Кабир, первый автор исследования и постдокторский исследователь в лаборатории Раджадхьякши, протестировал небольшую молекулу под названием ISRIB, которая, как ранее было показано, блокирует действие eIF2alpha и улучшает обучение и память у мышей у грызунов, у которых отсутствует ген CACNA1C. ISRIB изменил аномальное поведение этих мышей, улучшив их социальное взаимодействие и уменьшив тревожность.
"Некоторые исследования показали, что ISRIB имеет побочные эффекты, которые могут быть вредными для клеток человека," Раджадхьякша сказал, "но исследования показывают, что есть два альтернативных низкомолекулярных ингибитора eIF2alpha, которые могут быть более безопасными для использования у людей. Следующим шагом будет изучение этих альтернатив ISRIB на мышах, чтобы определить, имеют ли они аналогичный эффект."
"Психоневрологические расстройства сложны, и лечение остается неоптимальным," Раджадхьякша сказал. "Возможность лечить определенные симптомы, которые являются общими для нескольких заболеваний, – прекрасная возможность. Мы также хотели бы определить, являются ли изменения в пути eIF2alpha общими для других моделей грызунов, демонстрирующих социальный дефицит и тревогу, которые являются результатом генов риска, отличных от CACNA1C. Если это так, такие молекулы, как ISRIB, могут быть широко применимы для лечения этих симптомов в целом."