В США около 187000 человек страдают миелодиспластическими синдромами (МДС), которые нарушают способность костного мозга производить здоровые клетки крови.
В большинстве случаев причиной МДС являются мутации, возникающие в стволовых клетках крови в течение жизни человека. Эти пациенты страдают анемией, утомляемостью и другими осложнениями, при этом типичный возраст диагноза МДС составляет 70 лет и старше. Однако от 2% до 5% людей с МДС рождаются с мутациями, предрасполагающими их к той или иной форме МДС, но даже они не испытывают симптомов до 60 лет.
В 2016 году другие ученые задокументировали, что люди с этой унаследованной формой МДС у взрослых имеют общие мутации в гене DDX41, но не было ясно, какую роль эти мутации сыграли. Исследование, проведенное экспертами Детского института рака и болезней крови Цинциннати, опубликовано в сентябре. 1, 2021, в Cell Stem Cell объясняет его значение.
Их открытие было основано на обширной работе по разработке более точной мышиной модели МДС человека, вызванного мутациями в DDX41. Важный аспект заболевания, по-видимому, зависит от клеток, которые приобретают дополнительную мутацию в своей другой копии гена DDX41, создавая стволовые клетки крови с двумя мутациями DDX41.
Команда пришла к выводу, что эти клетки, которые относительно редко встречаются в костном мозге пациента, могут косвенно влиять на остальную часть костного мозга и вызывать аномальное производство крови. Таким образом, эта второстепенная популяция клеток может стать движущей силой МДС. Их результаты показывают, что нацеливание на эту небольшую популяцию клеток может привести к лечению, предотвращающему некоторые случаи МДС.
"По сути, эти редкие клетки помогают создавать загрязненную среду костного мозга, что, в свою очередь, позволяет процветать другим стволовым клеткам с генными мутациями, связанными с МДС," говорит Даниэль Старчиновски, доктор философии.D., старший автор исследования. "Без этих триггерных клеток костный мозг мог бы нормально вырабатывать клетки крови, как и на протяжении всей жизни пациента."
Хотя это исследование сосредоточено на МДС, похожие типы перекрестных помех между клетками с различными комбинациями мутаций могут играть роль в других заболеваниях.
"Насколько нам известно, это первое доказательство того, что наследственные или de novo формы МДС могут быть опосредованы модифицирующим болезнь второстепенным клоном в костном мозге," Старчиновский говорит.
Что такое МДС?
Миелодиспластические синдромы включают группу нарушений, нарушающих функцию костного мозга. Около 75% случаев возникает у людей старше 60 лет, но это заболевание также поражает детей и молодых людей. По данным MDS Foundation, примерно в каждом третьем случае МДС прогрессирует до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Иногда МДС возникает как побочный эффект лучевой терапии или химиотерапии рака. Некоторые случаи могут быть связаны с токсическим воздействием окружающей среды или с редкими наследственными заболеваниями, такими как анемия Фанкони. Однако в большинстве случаев причина МДС остается неизвестной.
В запущенных случаях МДС требуется трансплантация костного мозга. Средняя выживаемость без трансплантации костного мозга составляет около шести лет, но некоторые пациенты могут умереть в течение нескольких месяцев из-за быстрой недостаточности костного мозга.
Обнаружение тихого триггера
Старчиновский и его коллеги изучают MDS в течение многих лет. Узнав из других исследований в этой области, что наследственная мутация в гене DDX41 была связана с МДС, команда приступила к разработке мышиной модели в надежде узнать больше о мутации гена.
"Клетки с этой дополнительной мутацией DDX41 не составляют большую часть костного мозга. На самом деле, трудно заставить клетки с такой комбинацией мутаций вообще расти," говорит Тим Члон, доктор философии.D., первый автор исследования. "Когда мы поняли, что клетки в костном мозге пациента встречаются редко, мы подумали, что перекрестные помехи, возникающие между этими клетками и другими клетками костного мозга, могут играть роль в начале заболевания."
Эксперименты на мышах показывают, что стволовые клетки крови с мутациями в обеих копиях гена DDX41 имеют дефектный механизм (называемый рибосомами) для создания новых белков. Это предотвращает размножение стволовых клеток и образование нормального количества новых клеток крови. Поскольку эти клетки не размножаются эффективно, они не вызывают отказа костного мозга сами по себе, но влияют на другие клетки костного мозга и способствуют неэффективному производству клеток крови.
Этот процесс может помочь объяснить, почему эта группа людей с МДС может чувствовать себя совершенно нормально в позднем взрослом возрасте до того, как состояние внезапно наступит.
Следующие шаги
Исследовательская группа планирует дальнейшие исследования, чтобы определить, повлияет ли воздействие на клетки с минорной клональной мутацией DDX41 на течение МДС на моделях мышей, что в случае успеха может привести к потенциальной разработке лекарств для человека.
Полученные данные также могут служить трамплином для других исследований, направленных на поиск аналогичных перекрестных помех между потенциально упускаемыми из виду малыми популяциями клеток и их более многочисленными приспешниками.