Исследователи из клиники Майо во Флориде разработали модель мыши, которая демонстрирует нейропатологические и поведенческие особенности, связанные с наиболее распространенной генетической формой бокового амиотрофического склероза (БАС или болезнь Лу Герига) и лобно-височной деменции (ЛВД), которые вызваны мутацией в ген C9ORF72.
Они говорят, что их результаты, опубликованные сегодня в Science, ускорят дальнейшие исследования молекулярного механизма, лежащего в основе этих расстройств, и что модель на животных предложит способ тестирования потенциальных терапевтических агентов, чтобы остановить гибель нейронов в головном и спинном мозге.
"Наша модель на мышах демонстрирует патологии и симптомы БАС и ЛТД, наблюдаемые у пациентов с мутацией C9ORF72," говорит старший автор исследования Леонард Петручелли, доктор философии.D., Ральф Б. и Рут К. Абрамс, профессор и заведующий кафедрой неврологии в клинике Мэйо во Флориде.
По данным Ассоциации БАС, более 30 000 американцев живут с БАС, состоянием, которое разрушает клетки двигательных нейронов, которые контролируют важную мышечную активность, такую как речь, ходьба, дыхание и глотание. После болезни Альцгеймера лобно-височная деменция является наиболее частой формой ранней деменции. Он характеризуется изменениями личности, поведения и языка из-за потери нейронов в лобной доле мозга. По данным Ассоциации болезни Альцгеймера, когда-то ЛТД считалось редким, теперь считается, что на его долю приходится от 10 до 15 процентов всех случаев деменции.
Новая модель мышей демонстрирует, что экспансия повторов C9ORF72, генетическая аномалия, обнаруженная в 2011 году исследователем Mayo Розой Радемакерс, Ph.D., приводит к образованию токсичных видов рибонуклеиновой кислоты (РНК), которые образуют аномальные очаги или скопления, а также включения белков c9RAN и TDP-43. Лаборатория Петручелли обнаружила существование белков c9RAN в случаях FTD и ALS с мутацией C9ORF72 (c9FTD / ALS) в 2013 году. Однако новое исследование проливает свет на связь между экспансией повтора C9ORF72 и включениями TDP-43, белка, который, как давно известно, не работает в большинстве случаев БАС и ЛТД. Включения TDP-43 также были обнаружены у пациентов с болезнью Альцгеймера и у людей, перенесших травму головы или повторные сотрясения мозга.
Исследователи сообщают, что эти физические и биохимические изменения в мозге мышей могут быть ответственны за наблюдаемые поведенческие дефициты и двигательные нарушения, сходные с симптомами болезней человека. В возрасте шести месяцев мыши, экспрессирующие расширенный повтор C9ORF72 по всей своей центральной нервной системе, проявляли гиперактивность, тревогу, антисоциальное поведение и двигательный дефицит.
"Обнаружение TDP-43 у этих мышей было совершенно неожиданным – и мы не смогли бы обнаружить связь между расширением повторов в C9ORF72 и развитием патологии TDP-43 без мышиной модели," Доктор. Петручелли говорит.
"Это очень увлекательное наблюдение," он говорит. "Мы еще не знаем, как фокусы и белки c9RAN связаны с аномалиями TDP-43 или каков их путь, но с нашей новой моделью на животных теперь у нас есть способ это выяснить."
Благодаря сотрудничеству с Научно-исследовательским институтом Скриппса во Флориде, лаборатория Петручелли также работает над идентификацией химических соединений, которые связываются с РНК повторной экспансии, прежде чем она сможет сформировать фокусы и белки c9RAN, нарушающие функцию нервных клеток. Терапевтически воздействуя на РНК, тем самым предотвращая образование фокусов РНК и белков c9RAN в клетках мозга, сотрудники надеются бороться с гибелью клеток и соответствующими симптомами заболевания, от которых страдают пациенты с c9FTD / ALS. Мало того, что новая модель на мышах будет полезна для тестирования новых химических соединений, результаты исследования на мышах предполагают, что лекарство, которое снижает токсичность, связанную с очагами и белками c9RAN, также предотвращает патологию TDP-43.