Литий считается золотым стандартом для лечения биполярного расстройства (БР), но почти 70 процентов людей с БР не реагируют на него. Это подвергает их риску изнурительных, потенциально опасных для жизни перепадов настроения. Исследователи из Института Солка обнаружили, что виновником может быть активность генов или ее отсутствие.
Новое исследование, проведенное профессором Солка и президентом Расти Гейджем, которое было опубликовано в журнале Molecular Psychiatry 4 января 2021 года, показывает, что снижение активации гена под названием LEF1 нарушает обычную функцию нейронов и способствует повышенной возбудимости клеток мозга – признаку BD. Результатом этой работы может стать новая лекарственная мишень для BD, а также биомаркер невосприимчивости к литию.
"Только одна треть пациентов реагирует на литий исчезновением симптомов," говорит Рената Сантос, соавтор исследования и соавтор исследования. "Нас интересовали молекулярные механизмы, лежащие в основе резистентности к литию, что блокирует лечение литием у неответчиков. Мы обнаружили, что LEF1 был дефицитным в нейронах, полученных от неответчиков. Мы были взволнованы, увидев, что стало возможным увеличить LEF1 и зависимые от него гены, что сделало его новой мишенью для терапевтического вмешательства при BD."
Исследование основано на более ранних выводах команды, в которых сообщалось, что нейроны людей с ББ, которые не реагируют на литий, больше по размеру, срабатывают по-разному (их легче стимулировать или повышать возбудимость), и у них повышен поток калия.
Субъекты в текущем исследовании группы включали литиевых респондентов, неответчиков и людей без BD (контрольная группа). Используя методы стволовых клеток, исследователи вырастили нейроны из клеток крови испытуемых и сравнили генетическое расположение и поведение нейронов в трех группах.
Они изучили множество генов по всем направлениям, но LEF1 выделялся как один из самых разных генов среди неответчиков. Обычно LEF1 играет решающую роль в функции нейронов, спариваясь с другим белком, называемым бета-катенином. Спаривание обычно активирует другие гены, которые регулируют уровень активности нейрона. В управляющих или отвечающих нейронах литий позволяет бета-катенину соединяться с LEF1. Но для неответчиков литий неэффективен, потому что уровни LEF1 слишком низкие для образования пары, поэтому нет регуляции активности клеток.
Когда команда ввела вальпроевую кислоту, лечение, которое часто используется для людей, не отвечающих на лечение, измерения показали повышенный уровень LEF1 и активацию других соответствующих генов. И когда команда заставила замолчать ген LEF1 в контрольных нейронах, они обнаружили, что соответствующие гены не были активированы. В совокупности эти результаты указывают на критическую роль LEF1 в контроле гипервозбудимости нейронов.
"Когда мы заглушили ген LEF1, нейроны стали гипервозбудимыми," говорит Шани Стерн, соавтор исследования и приглашенный ученый Солк. "А когда мы использовали вальпроевую кислоту, экспрессия LEF1 увеличивалась, а повышенная возбудимость снижалась. Это показывает, что существует причинно-следственная связь, и поэтому мы думаем, что LEF1 может быть возможной мишенью для лекарственной терапии."
LEF1 также может помочь исследователям разработать скрининговый тест на отзывчивость. В настоящее время врачи могут определить, реагирует ли пациент на литий, только путем проведения полного курса лечения, который может занять год. Теперь пониженная активность LEF1 может быть индикатором того, что пациент не реагирует на литий, что позволяет быстрее и эффективнее подойти к терапии.
Члены команды уже обдумывают следующие шаги. К ним относятся изучение других типов клеток, таких как астроциты и ГАМКергические нейроны, для понимания биполярной нейронной сети в целом; выявление других генов, которые могут быть полезны для лиц, не ответивших на вопросы; и поиск других препаратов, которые могут активировать LEF1.
"LEF1 по-разному работает в разных частях тела, поэтому его нельзя просто включить везде," говорит Кэрол Маркетто, соавтор-корреспондент и соавтор исследования Солка. "Вы хотите быть более конкретным, либо целенаправленно активируя LEF1, либо активируя нижестоящие гены, которые имеют отношение к невосприимчивости к литию."