Болезнь Альцгеймера остается основной причиной слабоумия в западных обществах, по некоторым оценкам, 24 миллиона человек во всем мире живут с этим заболеванием. Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных способностей, что в конечном итоге влияет даже на основные функции, такие как ходьба и глотание. Точная причина болезни Альцгеймера неизвестна, но патологические изменения в головном мозге, включая потерю нейронов и накопление белковых агрегатов, называемых бета-амилоидными бляшками, являются диагностическим признаком болезни Альцгеймера.
Легкое когнитивное нарушение (MCI) описывает небольшие, но измеримые изменения когнитивной функции, которые часто являются предшественниками болезни Альцгеймера. Однако, несмотря на важность MCI, очень мало известно об изменениях, которые происходят в головном мозге во время прогрессирования MCI в болезнь Альцгеймера.
В недавнем исследовании, опубликованном в Nature Communications, исследователи под руководством Токийского медицинского и стоматологического университета обнаружили, что предотвращение патологических изменений в мозге на стадии MCI может полностью устранить болезнь Альцгеймера.
"Смерть нейронов, очевидно, очень важна в развитии болезни Альцгеймера, но, как известно, ее трудно обнаружить в режиме реального времени, потому что умирающие клетки не могут быть окрашены химическими или иммуногистологическими методами," говорит ведущий автор исследования Хикари Танака. "Из-за этого мы использовали новый биомаркер под названием pSer46-MARCKS для обнаружения дегенеративных нейритов, окружающих умирающие нейроны, что позволило нам количественно определить уровни некроза, прототипа гибели нейронов, на разных стадиях заболевания."
Удивительно, но исследователи обнаружили, что гибель нейронов наступила намного раньше, чем предполагалось изначально, при этом у пациентов с MCI наблюдались более высокие уровни некроза, чем у пациентов с полномасштабной болезнью Альцгеймера.
Исследователи также наблюдали значительное снижение уровня белка, известного как YAP, у мышей модели болезни Альцгеймера и людей с MCI. YAP положительно влияет на активность второго белка TEAD, дефицит которого приводит к некрозу нейронов. Микроскопическое исследование показало, что отсутствующий YAP был изолирован внутри бета-амилоидных бляшек, что также было связано с нейрональной токсичностью.
Путем прямого введения вектора генной терапии, экспрессирующего аналог YAP, в спинномозговую жидкость мышей, которые были генетически сконструированы для создания модели болезни Альцгеймера, исследователи смогли предотвратить потерю нейронов на ранней стадии, восстановить когнитивные функции и предотвратить развитие бета-инфекции. -амилоидные бляшки.
"Подтверждение того, что некроз нейронов зависит от YAP, было действительно поворотным моментом для нас, но наблюдение за почти преобразующими эффектами добавок YAP было чрезвычайно захватывающим," говорит старший автор исследования Хитоши Окадзава. "Показывая, что некроз нейронов является YAP-зависимым и начинается до появления большинства симптомов, мы прогнозируем, что будут разработаны новые методы лечения болезни Альцгеймера, чтобы предотвратить возникновение болезни Альцгеймера."
"Еще одна важная проблема заключается в том, что некроз нейронов, накапливающих внутриклеточный бета-амилоид, происходит до образования бета-амилоидных бляшек," продолжает профессор Окадзава. "Остаточный бета-амилоид после некроза нейронов, по-видимому, является семенем для бета-амилоидных бляшек вне нейронов. Это открытие может изменить гипотезу амилоида, учитывая, что внеклеточная бета-амилоидная бляшка является вершиной патологического каскада болезни Альцгеймера."