Ученые с горы Синай определили ранее неизвестный механизм, с помощью которого белок CBX8 способствует росту опухоли при самых смертельных формах рака груди. Исследование, опубликованное сегодня в журнале Cell Reports, подчеркивает необходимость того, чтобы исследователи рака обращали больше внимания на "эпигенетический" факторы, означающие химические и биологические процессы, которые контролируют экспрессию генов без изменения базовой последовательности ДНК клеток, которые выходят из-под контроля.
У каждой восьмой женщины в США диагностирован рак груди. Часть из них трагически страдает формами болезни, которые не поддаются никакому традиционному или целевому лечению. В течение многих лет появляется все больше доказательств того, что эпигенетические факторы играют роль в сигнальных путях онкогенных (способствующих развитию рака) клеток и могут объяснить, почему некоторые виды рака настолько устойчивы к лечению. Но механизмы плохо изучены – отчасти потому, что целенаправленные эпигенетические исследования в онкологии все еще относительно новы.
"Выход за рамки традиционной генетики имеет решающее значение, поскольку мы узнали, что эпигенетические факторы, в данном случае белок CBX8, необходимы для туморогенеза и злокачественных фенотипов клеток рака молочной железы," сказала Эмили Бернштейн, доктор философии, доцент кафедры онкологии и дерматологии Медицинской школы Икана на горе Синай. "Мы также знаем, что CBX8 сверхэкспрессируется в первичных опухолях молочной железы, и что высокая экспрессия CBX8 у пациентов коррелирует с плохим исходом."
CBX8 поддерживает паттерн экспрессии генов, подобный стволовым клеткам, в клетках рака груди и, в частности, важный путь, называемый передачей сигналов Notch. Этот клеточный путь важен как для развития молочных желез, так и для туморогенеза, и когда CBX8 не регулируется, результатом является неконтролируемый рост клеток. "Похоже, что CBX8 захватывается в клетках рака груди," сказал Чи-Йе (Джей) Чанг, докторант Медицинской школы Икана и ведущий автор нового исследования. "Наш геномный анализ показал, что как в линиях клеток рака молочной железы мыши, так и человека, CBX8 способствует сигнальному пути Notch."
При раке груди "усиление регулирования" передачи сигналов Notch, описанной в исследовании Mount Sinai, коррелируют с опухолями высокой степени злокачественности и плохим прогнозом пациента. Основываясь на предыдущих исследованиях, повышенная регуляция Notch также вызывает лекарственную устойчивость, особенно у "тройной отрицательный" подтип рака, который не экспрессирует рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR) или HER2.
Решение сосредоточиться на CBX8 стало результатом нетрадиционной исследовательской стратегии, по словам доктора. Бернштейн. Вместо того, чтобы выбирать конкретную молекулярную мишень или путь, потому что он доказал свою репутацию при других типах рака, команда решила позволить генетическому скринингу руководствоваться при принятии решений. Они проверили в общей сложности 60 эпигенетических целей, прежде чем навести на CBX8.
"Новизна исследования заключается в том, что мы сделали это непредвзято," сказал доктор. Бернштейн. "Мы не выбрали CBX8. Он пришел к нам на экранах, потому что он играет доминирующую роль в онкогенезе."
Работа горы Синай по эпигенетике рака является важным противовесом сохраняющемуся общественному мнению о том, что "гены это судьба." Несмотря на годы научных исследований химических факторов, запускающих или подавляющих клеточные процессы без участия нуклеиновой кислоты, ДНК по-прежнему имеет решающее значение, когда дело доходит до определения рака. Сегодня доктор. Бернштейн сказал, "врачи изучают генетику пациентов и статус их рецепторов (HER2, эстроген и прогестерон) и в некоторых случаях принимают во внимание профиль экспрессии гена опухоли. Но мы знаем, что это не единственные действующие факторы. Врачи сосредотачиваются на статусе рецепторов, потому что методы лечения, которые у нас есть сегодня, в первую очередь нацелены на эти пути."
"Сейчас мы добавляем новый уровень анализа, и я считаю, что со временем эпигенетический статус пациента станет важным фактором," Доктор. Бернштейн сказал. "Преимущество CBX8 как потенциального целевого фактора – помимо того факта, что он регулирует передачу сигналов Notch – заключается в том, что он не зависит от подтипа рака груди. У вас может быть положительный или отрицательный результат на HER2 или рецептор эстрогена. В любом случае, если у вас высокий CBX8, это имеет клиническое значение. И это указывает на более общий подход к нацеливанию на эпигеном, а не на статус рецептора или конкретный профиль экспрессии гена."
Хотя воздействие лекарств на эпигенетические факторы все еще является относительно новой терапевтической стратегией, ряд таких методов лечения начинает проходить клинические испытания. "Сейчас, когда разрабатываются химические соединения для ингибирования белков CBX, наша работа оправдывает сосредоточение внимания именно на этом, CBX8, в качестве терапевтической мишени при лечении рака груди," сказал доктор. Бернштейн.