Работая с клетками, взятыми у детей с очень редкой, но свирепой формой рака мозга, ученые из онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела определили генетический путь, который действует как главный регулятор тысяч других генов и может стимулировать рост раковых клеток и устойчивость к противоопухолевому лечению.
Их эксперименты с клетками пациентов с атипичной тератоидной / рабдоидной опухолью (AT / RT) также показали, что селуметиниб, экспериментальный противораковый препарат, который в настоящее время проходит клинические испытания для лечения других видов рака головного мозга у детей, может нарушить часть молекулярного пути, регулируемого одним из этих факторов. по данным исследовательской группы под руководством Эрика Раабе, M.D., Ph.D., доцент кафедры онкологии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса.
AT / RT в основном поражает детей в возрасте 6 лет и младше, а выживаемость составляет менее 50 процентов даже при агрессивной хирургии, лучевой и химиотерапии, методах лечения, которые также могут нарушить мышление, обучение и рост. На AT / RT приходится 1 процент из более чем 4500 зарегистрированных детских опухолей головного мозга в США.S., но это чаще встречается у очень маленьких детей и составляет 10 процентов всех опухолей головного мозга у младенцев.
"Что интересно в этом исследовании, так это то, что оно определяет новые способы лечения AT / RT с помощью экспериментальных препаратов, которые уже проходят испытания на педиатрических пациентах," Раабе говорит. Поскольку несколько явных генетических мутаций – и потенциальных мишеней для лекарств – были связаны с AT / RT, Раабе и его коллеги обратили свое внимание на гены, которые могут регулировать тысячи других генов в раковых клетках AT / RT. Эксперименты на плодовых мушках уже показали, что ген, известный как LIN28, может иметь важное значение в регуляции других генов, участвующих в развитии опухолей головного мозга. В частности, белок LIN28 помогает регулировать тысячи молекул РНК в нормальных стволовых клетках, давая им возможность расти, размножаться и противостоять повреждениям.
"Эти факторы наделяют стволовые клетки такими же характеристиками, как и раковые клетки, например, устойчивостью к воздействиям окружающей среды. Они помогают опухолевым клеткам выжить при химиотерапии и облучении," говорит Раабе. "Эти белки также помогают стволовым клеткам перемещаться по телу, а раковые клетки должны метастазировать."
В отчете об одном из своих исследований, опубликованном в декабре. 26 в журнале Oncotarget исследователи изучили клеточные линии, полученные от педиатрических пациентов с AT / RT, и сами опухоли. Они обнаружили, что два члена семейства генов LIN28 были высоко экспрессированы в 78 процентах образцов, и что блокирование экспрессии LIN28 с помощью специально нацеленных глушителей, называемых короткими шпильчатыми РНК, сдерживало рост и пролиферацию опухолевых клеток и запускало гибель клеток. Когда Раабе и его коллеги заблокировали LIN28A в опухолевых клетках AT / RT, трансплантированных мышам, они смогли более чем вдвое увеличить продолжительность жизни мышей с 48 до 115 дней.
Используя селуметиниб в экспериментах с клеточными линиями, ученые вдвое сократили пролиферацию опухолевых клеток AT / RT и в четыре раза увеличили скорость гибели некоторых клеточных линий. Раабе говорит, что препарат, похоже, нарушает ключевой молекулярный путь, контролируемый LIN28.
Во втором исследовании, описанном в Журнале невропатологии и экспериментальной неврологии, Раабе и его коллеги изучили другой фактор пути LIN28, называемый HMGA2, который также высоко экспрессируется в опухолях AT / RT. Они снова использовали короткие фрагменты РНК, чтобы "тишина" HMGA2, что привело к снижению уровней роста и пролиферации клеток и увеличению гибели клеток. Блокирование HMGA2 также удвоило выживаемость мышей с имплантированными опухолями, полученными из детских клеточных линий AT / RT, с 58 до 153 дней.
Раабе говорит, что работа его команды с LIN28 и HMGA2 должна не только привести к пониманию того, почему такие виды рака, как AT / RT, настолько агрессивны, но и "также идентифицируют их ахиллесовы пятки. Мы показали, что если мы нацелены на эти ключевые белки ниже LIN28 в AT / RT, опухоли распадаются."