Исследователи из Кембриджского университета, Миланского университета и Google Research использовали методы машинного обучения, чтобы предсказать, как белки, особенно те, которые связаны с неврологическими заболеваниями, полностью меняют свою форму за считанные микросекунды.
Они обнаружили, что когда бета-амилоид, ключевой белок, участвующий в болезни Альцгеймера, принимает сильно неупорядоченную форму, вероятность его слипания и образования токсичных кластеров, приводящих к гибели клеток мозга, снижается.
Результаты, опубликованные в журнале Nature Computational Science, могут помочь в будущей разработке методов лечения заболеваний, связанных с нарушением белков, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
"Мы привыкли думать о белках как о молекулах, которые складываются в четко определенные структуры: выяснение того, как происходит этот процесс, было основным направлением исследований в течение последних 50 лет," сказал профессор Мишель Вендрусколо из Кембриджского центра болезней Misfolding, который руководил исследованием. "Однако около трети белков в нашем теле не сворачиваются, а вместо этого остаются в беспорядочной форме, как лапша в супе."
Мы мало знаем о поведении этих неупорядоченных белков, поскольку традиционные методы, как правило, решают проблему определения статических структур, а не движущихся структур. Подход, разработанный исследователями, использует возможности компьютерной сети Google для создания большого количества коротких траекторий. Наиболее распространенные движения появляются несколько раз в этих «фильмах», что позволяет определить частоты, с которыми неупорядоченные белки переходят между разными формами.
"Подсчитывая эти движения, мы можем предсказать, в каких состояниях находится белок и как быстро он переходит между ними," сказал первый автор Томас Лёр из Кембриджского химического факультета Юсуфа Хамиеда.
Исследователи сосредоточили свое внимание на бета-амилоидном пептиде, фрагменте белка, связанном с болезнью Альцгеймера, который объединяется с образованием амилоидных бляшек в головном мозге пораженных людей. Они обнаружили, что бета-амилоид перескакивает между совершенно разными состояниями миллионы раз в секунду, не останавливаясь ни в каком конкретном состоянии. Это признак беспорядка и основная причина, по которой бета-амилоид до сих пор считался “ не поддающимся лечению ”.
"Постоянное движение бета-амилоида – одна из причин, по которой на него так трудно нацеливаться – это почти как попытаться поймать дым в руках," сказал Вендрусколо.
Однако, изучая вариант бета-амилоида, в котором одна из аминокислот модифицируется путем окисления, исследователи получили представление о том, как сделать его устойчивым к агрегации. Они обнаружили, что окисленный бета-амилоид меняет форму даже быстрее, чем его немодифицированный аналог, что дает обоснование для объяснения сниженной тенденции к агрегации окисленной версии.
"С химической точки зрения эта модификация является незначительным изменением. Но эффект на состояния и переходы между ними резкий," сказал Лёр.
"Делая неупорядоченные белки еще более неупорядоченными, мы можем предотвратить их самоассоциацию аберрантным образом," сказал Вендрусколо.
Этот подход предоставляет мощный инструмент для исследования класса белков с быстрыми и неупорядоченными движениями, которые до сих пор остаются неуловимыми, несмотря на их важность в биологии и медицине.