Пациенты с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), также известным как болезнь Лу Герига, теряют мышечный контроль, поскольку нервные клетки или нейроны в головном и спинном мозге дегенерируют и больше не могут посылать сигналы мышцам. Предыдущие исследования показали, что проблемы в синапсе, точке, где сигналы переходят от одного нейрона к другому нейрону или мышце, могут способствовать этому разъединению. Но неясно, что вызывает эти проблемы. Новое исследование Центра БАС Джефферсона Вайнберга выявило новый механизм, с помощью которого накопление токсичных белков – общий признак БАС – нарушает нейрональную передачу. Полученные данные создают основу для понимания того, как поддерживать нервно-мышечную связь при БАС, и могут привести к поиску новых методов лечения. Исследование было опубликовано в EMBO Molecular Medicine 29 апреля 2020 г.
Причиной унаследованных случаев БАС часто является ошибка в гене C9orf72, который неправильно инструктирует клетку производить избыточную повторяющуюся последовательность белков, называемых дипептидными повторами (DPR). Одним из наиболее распространенных из этих DPR является белок GA, который образует агрегаты и постепенно вызывает токсичность, которая может убить нейрон.
"Наши коллеги из Германии обнаружили на предыдущей модели мышей, где ГА производится чрезмерно, что имеется дефицит двигательной функции," объясняет Давиде Тротти, Ph.D., профессор нейробиологии, директор по исследованиям Центра БАС Вайнберга и соавтор исследования. "Но мы не знали, что ГА делает в самом нейроне."
Исследователи культивировали двигательные нейроны, нейроны, которые соединяются с мышцами, у крыс, чтобы поближе взглянуть на агрегаты ГА. Они обнаружили, что агрегаты ГА на самом деле подвижны, перемещаются внутри нейрона и накапливаются вдоль дендритов и аксонов, где находятся синапсы. Исследователи также обнаружили, что присутствие агрегатов GA приводит к притоку ионов кальция, нарушая электрический баланс нейрона. Этот дисбаланс может ухудшить способность нейрона обнаруживать и посылать сигналы.
Действительно, когда исследователи изучили синаптический аппарат, ответственный за отправку сигналов от нейрона к мышце, они обнаружили снижение уровня ключевого белка, называемого синаптическим везикулярно-связанным белком 2 (SV2), в двигательных нейронах, выращенных или культивируемых в чашке Петри. SV2 регулирует высвобождение нейротрансмиттеров, которые представляют собой сигнальные молекулы, которые нейроны используют для связи друг с другом и мышцами.
Это уменьшение SV2 приводит к уменьшенному высвобождению нейротрансмиттеров, что мешает нейрону правильно общаться с мышцами. Важно отметить, что это снижение SV2 также было обнаружено in vivo в нейронно-мышечных связях в мышиной модели агрегации GA, а также в двигательных нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) пациентов с формой БАС C9orf72.
"Результаты показывают, что эти нарушения нейрональной передачи также возникают в клетках пациентов," говорит Пьера Пазинелли, доктор философии.D., профессор нейробиологии, директор Центра БАС Вайнберга и соавтор исследования.
"Это помогает нам понять основу симптомов, которые в конечном итоге наблюдаются у пациентов. Важно отметить, что он помогает идентифицировать цели и механизмы в релевантных для заболевания системах, где ГА не создается искусственно или чрезмерно выражается."
Затем с помощью генетических инструментов исследователи пополнили белок SV2 в культивируемых мотонейронах агрегатами ГА и обнаружили, что синаптическая функция была восстановлена до нормального уровня. Восстановление SV2 также снижает токсичность, обычно вызываемую агрегатами GA, и даже предотвращает гибель клеток и продлевает их выживание. Примечательно, что дефицит SV2 и синаптическая передача происходят до токсичности и гибели клеток, поэтому вмешательство в это временное окно может быть значительно полезным для замедления прогрессирования заболевания.
"Мы показали, что даже несмотря на то, что агрегаты GA все еще присутствуют, восполнение белка SV2 может бороться с наиболее пагубными эффектами накопления этого белка," говорит Бриджид Дженсен, доктор философии.D., докторант Центра Вайнберга и первый автор исследования. "Это указывает на SV2 как на многообещающую терапевтическую мишень для этой генетической формы БАС."
"Теперь мы лучше понимаем, что способствует деградации нервно-мышечной связи при этой разрушительной болезни" говорит доктор. Пазинелли.
"Будущие исследования помогут определить, может ли SV2 продлить мышечную силу и замедлить прогрессирование заболевания у пациентов с C9orf72-ALS," добавляет доктор. Тротти.