Препараты для иммунотерапии рака, которые блокируют ингибирующий путь PD-1, показали успех в клинических испытаниях и теперь одобрены FDA для лечения меланомы, рака легких и рака мочевого пузыря. Тем не менее, опухоли многих пациентов не реагируют на эти препараты.
Ученые из Центра вакцин Эмори теперь показали, какие молекулярные особенности отличают подмножество Т-клеток, которые просыпаются при повторной активации агентами, блокирующими PD-1.
Исследователи ожидают, что их результаты будут полезны для оптимизации лечения лекарствами, нацеленными на PD-1. Эксперименты проводились на мышах с хроническими вирусными инфекциями, система, в которой впервые были обнаружены истощение Т-клеток и функция торможения иммунитета PD-1.
Результаты запланированы для онлайн-публикации в журнале Nature во вторник, 2 августа.
Блокаторы PD-1, такие как ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб, являются частью класса препаратов, известных как ингибиторы контрольных точек, и многие исследователи рака сейчас пытаются выяснить, как повысить их активность, комбинируя их с другими типами лекарств.
"Если мы узнаем больше о маркерах на Т-клетках, которые увеличиваются после снятия ингибирования PD-1, это могло бы облегчить рациональный дизайн комбинированной терапии," говорит старший автор Рафи Ахмед, доктор философии, директор Центра вакцин Эмори и видный ученый исследовательского альянса Джорджии.
Первым автором статьи в Nature является научный сотрудник Седжин Им, доктор философии. В подготовке статьи участвовали сотрудники NIAID (Национального института аллергии и инфекционных заболеваний), Университета Айовы, Гарвардской медицинской школы, Института рака Дана Фарбер и Университета Сан-Паулу, Бразилия.
Более десяти лет назад Ахмед и его коллеги показали, что иммунная система мышей с хроническими вирусными инфекциями неактивна или неактивна "измученный" противовирусные Т-клетки. Эти клетки демонстрируют высокие уровни PD-1, и противовирусная активность может быть восстановлена, если взаимодействия PD-1 с его аналогом на других клетках (PD-L1) будут заблокированы.
В данной статье авторы демонстрируют, что истощенные противовирусные Т-клетки можно разделить на две группы. В одной группе наблюдается всплеск пролиферации, когда инфицированным вирусом мышам вводят антитела, блокирующие PD-1, а у другой группы отсутствует способность к пролиферации.
Еще до того, как были введены PD-1-блокирующие антитела, расширяемая группа вирус-специфичных Т-клеток делилась с медленной скоростью. Эти клетки были только в Т-клеточных зонах лимфоидных органов (лимфатические узлы и селезенка), не циркулируя по всему телу. После блокирования PD-1 эти клетки делятся и дифференцируются в эффекторные клетки, которые мигрируют в инфицированные ткани.
"Если вы представите хроническую вирусную инфекцию – или рак – как войну, расширяющиеся Т-клетки не участвуют в напряженной части битвы," Ахмед говорит. "Но они чем-то заняты. Как будто они ждут в приюте, готовые ответить."
Исследователи также показали, что ген TCF1 важен для генерации и поддержания PD-1-чувствительных Т-клеток у мышей. Внутри и снаружи чувствительные к PD-1 клетки имели молекулярные характеристики, которые напоминали Т-клетки памяти или стволовые клетки, в то время как нечувствительные Т-клетки были более терминально дифференцированы.
Авторы каталогизировали несколько костимулирующих молекул и рецепторов, присутствующих на поверхности PD-1-чувствительных Т-клеток, которые, возможно, могут быть мишенями для лекарств.
В сотрудничестве с исследователями из Института рака Уиншип Университета Эмори лаборатория Ахмеда ищет иммунные клетки со схожими характеристиками у онкологических больных. Возможно, эта группа оживляемых Т-клеток может быть обнаружена в контакте с опухолью или, что более вероятно, в соседних лимфатических узлах, говорит Ахмед.