Открытие механизма, с помощью которого нормальные клетки мозга регулируют экспрессию гена NFIA, который важен как для нормального развития мозга, так и для роста опухоли мозга, может однажды помочь улучшить методы лечения опухолей головного мозга. Исследование опубликовано в журнале Nature Neuroscience.
"Мы начали этот проект с изучения того, как три компонента, которые регулируют экспрессию гена NFIA, взаимодействуют друг с другом в развивающемся спинном мозге на животных моделях," сказал автор-корреспондент д-р. Бенджамин Денин, доцент нейробиологии Центра стволовых клеток и регенеративной медицины и член Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана Медицинского колледжа Бейлора.
Исследователи изучали в основном глиальные клетки, которые составляют 70 процентов клеток центральной нервной системы и поддерживают функции нейронов.
Экспрессия генов, процесс, с помощью которого гены продуцируют белки, регулируется на разных уровнях скоординированным образом, но ученые не совсем понимают, как эти уровни взаимодействуют. Денин и его коллеги исследовали, как три уровня регуляции генов координируют свою деятельность по регулированию экспрессии генов NFIA. Исследователи изучили энхансеры (участки ДНК, которые расположены на расстоянии от гена NFIA и могут влиять на экспрессию гена), факторы транскрипции (белки, которые связываются с энхансерами) и трехмерную архитектуру связанной ДНК.
Во-первых, они идентифицировали энхансеры, участвующие в регуляции экспрессии гена NFIA, используя нетрадиционный подход. Вместо использования биоинформатики для определения того, какие участки ДНК, вероятно, обладают энхансерной активностью, они использовали живых куриных эмбрионов для идентификации энхансерных элементов в спинном мозге, связанных с экспрессией гена NFIA.
"Наша система спинного мозга цыплят – это мощная модель для проверки и подтверждения функции усилителя," сказала Денин, которая также является членом Неврологического научно-исследовательского института Яна и Дэна Дунканов при детской больнице Техаса. "Система позволила нам идентифицировать несколько энхансеров, которые действуют в определенных местах ДНК и в разное время, что позволило нам точно определить факторы транскрипции, которые их регулируют. Мы также смогли определить, как нити ДНК образуют различные трехмерные архитектуры – петли ДНК, которые сблизили энхансеры и фактор транскрипции с геном NFIA, что привело к производству белка NFIA."
Применение новых результатов к глиоме, типу опухоли головного мозга, происходящей из глиальных клеток
"Мы распространили эти исследования на глиому, одну из самых смертоносных форм рака. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляет менее 5 процентов," Денин сказала.
"Ранее мы показали, что NFIA важен для образования глиомы," сказал первый автор д-р. Стейси Глазго, научный сотрудник лаборатории Денин. "В этом исследовании мы хотели узнать, образуются ли трехмерные петли ДНК, которые мы видели в нормальных глиальных клетках, и в глиоме, и что произойдет, если мы их нарушим."
Исследователи обнаружили, что петли ДНК, которые они наблюдали в нормальных глиальных клетках, также присутствовали в клетках глиомы. Когда они нарушали петли ДНК в нормальных глиальных клетках, клетки не экспрессировали ген NFIA и не соответствовали ожидаемому развитию. Когда исследователи нарушили петли ДНК в клетках глиомы, клетки снизили экспрессию NFIA и уменьшили пролиферацию.
"В целом, наши результаты открывают возможность для нового подхода к лечению глиомы в будущем," Денин сказала. "Нарушение петель ДНК, необходимых для экспрессии NFIA, может быть потенциальной стратегией косвенного снижения экспрессии NFIA и, как следствие, уменьшения пролиферации опухолей."