За годы до появления симптомов болезни Альцгеймера в мозгу незаметно накапливаются два вида повреждающих белков: бета-амилоид и тау-белок. Сначала накапливаются скопления амилоида, но тау-белок особенно ядовит. Где бы ни появлялись клубки тау-белка, ткань мозга умирает, вызывая замешательство и потерю памяти, которые являются отличительными чертами болезни Альцгеймера.
Теперь исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи обнаружил, что связь между двумя белками может лежать в иммунных клетках мозга, которые образуют скопления амилоида. Если иммунные клетки дают сбой, амилоидные скопления или бляшки повреждают соседние нейроны и создают токсичную среду, которая ускоряет образование и распространение клубков тау, сообщают они.
Результаты исследований на мышах и людях опубликованы 24 июня в журнале Nature Neuroscience. Они предполагают, что усиление активности таких иммунных клеток, известных как микроглия, может замедлить или остановить распространение клубков тау и потенциально замедлить или предотвратить деменцию Альцгеймера.
"Я думаю, мы обнаружили потенциальную связь между амилоидом и тау, которую люди искали долгое время," сказал старший автор Дэвид Хольцман, доктор медицины, Эндрю Б. и Гретхен П. Джонс, профессор и заведующий кафедрой неврологии. "Если бы вы могли разорвать эту связь у людей с отложениями амилоида, но все еще когнитивно здоровыми, вы могли бы остановить прогрессирование болезни до того, как у людей разовьются проблемы с мышлением и памятью."
Хотя образование амилоидных бляшек и клубков тау было признано ключевыми шагами в развитии болезни Альцгеймера, исследователи изо всех сил пытались установить связь между ними. Сами по себе амилоидные бляшки не вызывают деменции. У многих людей старше 70 лет в мозгу есть амилоидные бляшки, в том числе и у тех, кто как никогда остро умён. Но наличие амилоидных бляшек, кажется, неумолимо ведет к образованию клубков тау – истинного злодея болезни Альцгеймера – и до сих пор не было ясно, как амилоид вызывает патологию тау.
Хольцман и его коллеги, в том числе первые авторы Шерил Лейнс, доктор философии.D., бывшая аспирантка лаборатории Хольцмана и Мод Гратуз, доктор философии.D., постдокторант, а также соавтор Джейсон Ульрих, доктор философии.D., доцент неврологии – подозревал, что микроглия может быть связующим звеном. Редкая мутация в гене TREM2 оставляет у людей слабую и неэффективную микроглию, а также увеличивает риск развития болезни Альцгеймера в два-четыре раза.
В рамках исследования исследователи использовали мышей, склонных к развитию амилоидных бляшек, и различными способами модифицировали их гены TREM2, чтобы влиять на активность их микроглии. В результате получили четыре группы мышей: две с полностью функциональной микроглией, потому что они несли общий вариант гена TREM2 человека или мыши, и две с нарушенной микроглией, которые несли вариант TREM2 человека высокого риска или не имели копии гена TREM2 на все.
Затем исследователи засеяли мозг мышей небольшим количеством тау, полученным от пациентов с болезнью Альцгеймера. Белок тау человека вызвал у мышей тау-белок слиться в клубок-подобные структуры вокруг амилоидных бляшек.
У мышей с ослабленной микроглией около амилоидных бляшек образовывалось больше тау-клубковидных структур, чем у мышей с функциональной микроглией. Дальнейшие эксперименты показали, что микроглия обычно образует шапку над амилоидными бляшками, которая ограничивает их токсичность для близлежащих нейронов. Когда микроглия не выполняет свою работу, нейроны получают больше повреждений, создавая среду, которая способствует образованию тау-клубковидных повреждений.
Кроме того, исследователи также показали, что люди с мутациями TREM2, умершие от болезни Альцгеймера, имели больше структур, похожих на тау-клубок, возле амилоидных бляшек, чем люди, умершие от болезни Альцгеймера, но не несущие мутации.
"Несмотря на то, что мы смотрели на мозг людей в конце процесса болезни Альцгеймера, а не в начале, как и у мышей, мы наблюдали те же изменения: больше тау в непосредственной близости от амилоидных бляшек," Хольцман сказал. "Я бы предположил, что у людей с мутациями TREM2 тау накапливается, а затем распространяется быстрее, и у этих пациентов возникают проблемы с потерей памяти и мышлением быстрее, потому что у них больше этих начальных клубков тау."
Обратное также может быть правдой, сказал Хольцман. Активизация микроглии может замедлить распространение клубков тау и предотвратить снижение когнитивных функций. Лекарства, которые усиливают активность микроглии за счет активации TREM2, уже находятся в разработке. Вскоре можно будет идентифицировать с помощью простого анализа крови людей с накоплением амилоида, но пока еще нет когнитивных симптомов. Для таких людей лекарства, которые разрывают связь между амилоидом и тау-белком, могут остановить болезнь на ее пути.