Инструмент скрининга CRISPR выявил новую терапевтическую мишень для лечения острого миелоидного лейкоза (AML), которая может оставить у пациентов меньше побочных эффектов, чем существующие подходы, согласно новому исследованию Penn Medicine, опубликованному в Интернете в Molecular Cell. Мишень, известная как ZMYND8, не является мутировавшим геном, а скорее эпигенетическим регуляторным белком, который раковым клеткам необходим для контроля экспрессии генов, критически важных для их сохранения и роста.
"Мы обнаружили, что раковые клетки у пациентов с ОМЛ в значительной степени зависят от ZMYND8, и благодаря сложному подходу к скринингу на основе CRISPR мы точно определили “ лекарственный карман ” для нацеливания," сказал старший автор Цзюньвэй Ши, доктор философии.D., доцент кафедры биологии рака в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета и член Института эпигенетики Пенна и Исследовательского института семейного рака Абрамсона.
"Полученные данные свидетельствуют о том, что доставка лекарственных ингибиторов против ZMYND8 может нарушить цепи регуляции генов, уязвимых для AML," добавил Чжендун Цао, доктор философии.D. студент-исследователь в лаборатории Ши. "Это возможность разработать более точные лекарственные препараты, чем существующие методы лечения рака крови, над которыми мы сейчас работаем."
ОМЛ поражает более 20000 пациентов в год, включая детей и взрослых, а пятилетняя выживаемость составляет всего 27 процентов для людей старше 20 лет. Стандарт лечения включает химиотерапию; однако не все пациенты реагируют на лечение, поэтому необходимы новые подходы для расширения возможностей и повышения выживаемости.
CRISPR позволил ученым не только модифицировать гены с большей легкостью и меньшими затратами, чем предыдущие подходы, но также позволил им одновременно проводить скрининг тысяч конкретных функциональных белковых доменов с высоким потенциалом терапевтического воздействия.
Исследователи использовали CRISPR, чтобы точно нарушить доменную функцию белков в раковых клетках, составить карту их молекулярных функций и изменить их для использования в моделях мышей. Они обнаружили, что подавление функции эпигенетического считывания ZMYND8 у мышей привело к уменьшению размеров опухолей и лучшему выживанию.
Исследователи также обнаружили биомаркер – уровень экспрессии или эпигенетический статус гена IRF8 из клеток AML – для прогнозирования чувствительности раковых клеток к ингибитору ZMYND8. Кроме того, исследователи подтвердили высокую экспрессию IRF8 и присутствие элемента ДНК-энхансера IRF8, используя образцы крови пациентов, проходящих лечение в Penn Medicine, чтобы подтвердить свои выводы.
"Многие генетические и эпигенетические изменения были выявлены при раке, но лишь немногие из них являются действенными мишенями," сказал соавтор Шелли Л. Бергер, к.D., Дэниел С. Профессор Окского университета кафедры клеточной биологии и биологии развития и генетики медицинского факультета Перельмана и директор Института эпигенетики Пенна. "CRISPR выявил здесь, на время, неожиданную молекулярную схему, связанную с эпигенетикой, от которой зависит AML, и которую мы потенциально можем манипулировать. Это открывает новую дверь к лучшему лечению этих пациентов с использованием эпигенетических ингибиторов следующего поколения."