Лиганд WNT1 ранее был идентифицирован при заболеваниях костей, но его роль в гомеостазе кости, его клеточный источник и мишени в кости были идентифицированы только недавно. Исследование, проведенное доктором. Брендан Ли из Медицинского колледжа Бейлора, фигурирует в Журнале клинических исследований.
Чтобы определить костно-специфическую функцию WNT1, мутации, которая была связана с рецессивными формами несовершенного остеогенеза (OI) и другими формами остеопороза с ранним началом, Ли, председатель отдела молекулярной генетики и генетики человека в Бэйлоре, создал мышь модели для изучения последствий потери и усиления функции WNT1 в специализированной костной клетке, называемой остеоцитом.
"Это исследование основано на предыдущей работе, которая определила роль WNT1 в координации и его известное влияние на развитие мозга. Теперь мы понимаем, как эта молекула работает в кости, и в этой статье говорится, что WNT1 вырабатывается остеоцитами для контроля активности костно-образующей клетки, остеобласта," сказал Ли, также заведующий кафедрой Роберта и Дженис Макнейр и профессор молекулярной генетики и генетики человека в Бэйлоре.
Роль остеоцитов, бластов и кластов
Чрезмерная или недостаточная экспрессия WNT1 контролируется остеоцитами или костными клетками. Остеоциты продуцируют WNT1, чтобы передать сигнал костеобразующим клеткам, называемым остеобластами, которые располагаются на поверхности кости, посредством биохимического пути, называемого mTORC1. Когда остеоцит сверхэкспрессирует WNT1, образование кости стимулируется из-за увеличения количества остеобластов и выработки коллагена после активации пути mTORC1 в этих клетках.
"Остеоциты встроены в кость, а остеобласты и остеокласты сидят на поверхности, добавляя или удаляя кость, соответственно," объяснил Ли. "Оказывается, остеоциты на самом деле являются главными регуляторами этого баланса образования и резорбции кости, частично действуя либо как приемник, либо как отправитель сигналов WNT."
"Ранее мы знали из работ других, что остеоциты могут ингибировать образование костей, производя белок склеростин, который подавляет функцию остеобластов. Это исследование завершает цикл получения информации, показывая, что в то время как склеростин выключает остеобласты, WNT1 из остеоцитов включает их," Ли сказал.
С другой стороны, потеря функции WNT1 привела к снижению костной массы и спонтанному перелому, как у пациентов с НО. В этом случае остеоцит не продуцирует WNT1. Однако остеоциты также могут сами получать сигналы WNT, что позволяет им контролировать активность клеток, удаляющих кости, остеокластов.
Лечебное воздействие
Первичные методы лечения, традиционно используемые для лечения ОИ, показали ограниченную эффективность в борьбе с ОИ, связанным с WNT1, и остеопорозом. Тем не менее, Ли и его исследовательская группа определили, что лечение антисклеростиновыми антителами (Scl-Ab) эффективно для усиления действия других лигандов WNT для улучшения костной массы и значительного уменьшения количества переломов у покачивающихся мышей, что является моделью OI, связанной с WNT1. и остеопороз.
"Результаты этого исследования, проведенного на мышах, имеют важное значение для лечения НО и остеопороза у людей в будущем," Ли сказал. "Блокируя склеростин, кость может эффективно восстанавливаться при заболеваниях, связанных с потерей WNT1, что предполагает индивидуальную терапию. Это захватывающе, особенно потому, что многообещающий антисклеростиновый препарат уже находится в стадии клинической разработки."