Ученые из Медицинской школы Икана на горе Синай вместе с сотрудниками учреждений в Индии, Италии и Японии определили первый ген, связанный с семейной дилатационной кардиомиопатией (DCM) с детским началом, одним из наиболее распространенных заболеваний сердечной мышцы у детей. Это прогрессирующее и потенциально смертельное заболевание сердца, возникающее в результате увеличения и ослабления сердечной мышцы.
Исследование, опубликованное в Nature Genetics, также выявило связь между DCM и чрезмерной активацией белка mTOR. В настоящее время существует несколько одобренных FDA блокирующих препаратов для этого белка, включая рапамицин, который в настоящее время используется в основном в качестве иммунодепрессанта после трансплантации твердых органов. Многообещающие предварительные исследования показывают, что по крайней мере один из этих ингибиторов mTor может быть эффективным для остановки прогрессирования заболевания.
"Когда-нибудь мы надеемся получить терапевтическое лечение всех различных генетических вариаций, которые способствуют этому сложному заболеванию, а не только лекарства, замедляющие развитие сердечной недостаточности," сказал Валентин Фустер, доктор медицины, доктор философии, директор Mount Sinai Heart, the Zena и Майкл А. Венский институт сердечно-сосудистой системы и институт Мари-Жозе и Генри Р. Центр сердечно-сосудистых заболеваний Kravis и главный врач больницы Mount Sinai. "Это необычное исследование может привести к первому из этих методов лечения и дать новую надежду группе пациентов, у которых нет других медицинских средств."
DCM – это заболевание, характеризующееся прогрессирующим ослаблением и увеличением сердечной мышцы, что может привести к сердечной недостаточности и преждевременной смерти. По оценкам экспертов, от него страдает примерно один из 250 человек. Это генетически сложное заболевание связано с вариантами не менее 40 генов, при этом основные причины в 50-60% случаев остаются неизвестными. В настоящее время DCM неизлечим, поскольку доступные лекарства только отсрочивают начало застойной сердечной недостаточности или необходимость в агрессивных методах лечения, таких как трансплантация сердца.
В рамках этого исследования ученые провели секвенирование ДНК более чем у 500 взрослых и детей с ДКМП и у более чем 1100 здоровых людей из нескольких этнически разных когорт, чтобы узнать о генетическом профиле болезни. Они определили изменения в гене RAF1 как причину DCM и обнаружили, что пациенты с этими мутациями с большей вероятностью были диагностированы с заболеванием в детстве. Эти генетические варианты составляли примерно 10 процентов случаев ДКМП с дебютом в детском возрасте в изученных популяциях. Кроме того, варианты RAF1 увеличивали активность белка mTOR, которую можно ингибировать с помощью нескольких препаратов, уже одобренных FDA.
Чтобы подтвердить свои выводы, ученые смоделировали эти генетические изменения у рыбок данио. При лечении препаратом, рапамицином, одним из одобренных FDA препаратов, используемых для ингибирования белка mTOR, пороки сердца у рыбок данио были частично устранены, а уровни белка сместились до нормального уровня.
"В настоящее время практически не существует лечения дилатационной кардиомиопатии, направленного на генетические изменения, поэтому открытие того, что коммерчески доступные препараты могут быть эффективными для пациентов с ДКМП в детстве, вызванной RAF1, является значительным достижением," сказал Брюс Гелб, доктор медицины, директор и профессор семьи Гогель Института здоровья и развития детей Миндич на горе Синай и старший автор. "Следующим критически важным шагом является изучение этого биологического механизма на модели млекопитающих и получение данных для поддержки клинических испытаний рапамицина или родственного препарата для пациентов с ДКМП, у которых есть эти генетические варианты."