Несмотря на успехи в выживаемости при раке, более 90 процентов людей с раком поджелудочной железы умирают в течение пяти лет. Большинство пациентов с опухолями поджелудочной железы (и половина пациентов с колоректальным раком) несут мутацию в гене KRAS, который обычно контролирует рост и гибель клеток.
Онкоген KRAS был обнаружен более 35 лет назад и считается одной из самых желанных мишеней в биологии рака – особенно для рака (например, рака поджелудочной железы), который часто диагностируется поздно и отчаянно нуждается в улучшенных методах лечения, чтобы продлить выживаемость. Тем не менее, KRAS заработал репутацию "непоколебимый" исследователями, которые продолжают поиск эффективных способов подавления мутированной формы белков RAS, вызывающих рост смертельных опухолей.
В настоящее время проводится доклиническое исследование, проводимое Медицинской школой Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи, в том числе соисследователи Медицинского колледжа Морсани из Медицинского университета Южной Флориды (USF Health), Тампа, Флорида., продемонстрировал, что специально разработанные наночастицы на основе пептидов могут подавлять рост рака поджелудочной железы без токсических побочных эффектов и терапевтической устойчивости, наблюдаемых в испытаниях лекарств. Результаты опубликованы 30 июля в Oncotarget.
Нетоксичные наночастицы p5RHH на основе пептидов, разработанные исследователями здравоохранения USF Сэмюэлем Виклайном, доктором медицины, и Хуа Паном, доктором философии.D., MBA, доставляет молекулу РНК, известную как малая интерферирующая РНК, или миРНК (также известная как сайленсирующая РНК). Молекулы заглушают химический сигнал (сообщение), говорящий онкогену KRAS производить больше мутировавших белков KRAS, которые вызывают неконтролируемый рост клеток поджелудочной железы и в значительной степени сопротивляются существующим лекарствам, убивающим рак.
"Мы разработали систему наночастиц, которая получает достаточное количество терапевтической молекулы из кровотока в опухолевую клетку, при этом (молекула) не метаболизируется или не выводится," сказал соавтор д-р. Виклайн, профессор сердечно-сосудистых наук и директор Института сердца USF. "Наночастица активно поглощается опухолевыми клетками-мишенями, а затем молекула ускользает и выполняет свою работу по предотвращению образования мутировавших белков KRAS."
"Подходы, которые точно воздействуют на опухоли с помощью различных методов лечения, – это будущее онкологической помощи. Доставка наночастиц позволяет более высоким концентрациям лекарств достигать своей цели, сохраняя при этом нормальные ткани от любых побочных эффектов," сказал старший автор Райан Филдс, доктор медицины, профессор хирургии и руководитель отделения хирургической онкологии Медицинской школы Вашингтонского университета. "При раке поджелудочной железы, где прорыв устойчивого микроокружения опухоли в настоящее время является неудовлетворенной потребностью, этот подход может улучшить терапию и результаты лечения пациентов."
Было показано, что по сравнению с контрольными клетками обработка наночастицами как панкреатических, так и колоректальных клеток доставляет KRAS-специфическую siRNA, снижает экспрессию KRAS РНК и приводит к увеличению гибели опухолевых клеток. Используя генно-инженерную модель спонтанно возникающего рака поджелудочной железы на мышах, исследователи также продемонстрировали, что внутривенно вводимые наночастицы могут избирательно воздействовать на сайленсирующую РНК против онкогена KRAS, чтобы в конечном итоге замедлить рост рака поджелудочной железы, вызванный KRAS. Их система эффективно доставляла эту нанотерапию даже в "богатый стромой" среда опухолей поджелудочной железы.
Рак поджелудочной железы так трудно лечить отчасти из-за фиброзной ткани или стромы, окружающей солидную опухоль "как раковина моллюска" намного плотнее, чем строма, окружающая другие, более поддающиеся лечению опухоли, Dr. Уиклайн объяснил. Этот защитный стромальный барьер может усложнить лечение с помощью наночастиц.
"Наша пептидная наночастица p5RHH относительно мала, и она может протискиваться в ограниченные пространства и выходить из них, чтобы безопасно проникать (лечить) в опухолеспецифические клетки, оставаясь при этом вне нормальных тканей," он сказал. "Избегает неблагоприятных побочных эффектов."
Рак очень эффективно избегает лечения, направленного на один или даже несколько мутировавших генов или белков. Уиклайн сказал. "Преимущество этой наноплатформы, несущей миРНК, заключается в том, что можно легко изменить цель, которую вы хотите заставить замолчать, или добавить еще много мишеней для одновременного лечения в той же опухолевой клетке."
Наночастицы, сформулированные доктором. Уиклайн и доктор. Пан также показал перспективность лечения siRNA на мышах с моделями атеросклероза и артрита.