Противораковые вакцины предназначены для того, чтобы направить собственную иммунную систему организма против опухолевых клеток. Особенно многообещающими являются вакцины, направленные против так называемых неоантигенов: это белки, которые подверглись генетической мутации в опухолевых клетках и, следовательно, отличаются от своих аналогов в здоровых клетках. Крошечное изменение – иногда был изменен только один строительный блок белка – придает белку на поверхности опухолевой клетки новые иммунологические характеристики, которые можно распознать как "иностранный" Т-лимфоцитами иммунной системы. Терапевтические вакцины с использованием короткого фрагмента белка или пептида, специфически содержащего мутированный сайт, могут затем направлять иммунные клетки специфически к опухоли.
"Однако основным условием эффективности вакцины этого типа является то, что пептид вакцины представлен иммунным клеткам на поверхности опухоли, и он должен быть адаптирован к форме, которая точно соответствует форме. Наш новый тест может определить, так ли это," – говорит профессор Майкл Платтен, который возглавляет отделение Немецкого центра исследования рака (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ), а также работает старшим консультантом в отделении неврологии клиники Гейдельбергского университета.
Вакцинный пептид должен точно соответствовать определенным презентационным молекулам, называемым молекулами MHC, на поверхности опухолевых клеток. Это будет возможно только в том случае, если клетка имеет соответствующий молекулярный состав. Иммунные клетки будут реагировать только в том случае, если антиген отображается на соответствующих молекулах MHC. Если это не так, организм не сможет выработать иммунный ответ.
Даже если раковые неоантигены присутствуют в опухолевых клетках, это не обязательно означает, что они могут быть представлены молекулами MHC. Майкл Платтен, который сам работает над противоопухолевой вакциной, поэтому искал метод, чтобы проверить в биопсии опухоли, отображают ли молекулы MHC неоантиген на поверхности опухолевых клеток.
Платтен и его коллеги описали умное решение этой проблемы: тест PLA * основан на использовании двух антител, одно из которых распознает неоантиген, а другое – молекулу MHC. Только если целевые структуры обоих антител расположены в непосредственной близости друг от друга, определенные молекулярно-биологические реакции будут давать световой сигнал.
Теперь исследователи продемонстрировали эффективность нового теста на примере неоантигена опухоли, обнаруженного при раке мозга. Более чем в 70% случаев специфические опухоли головного мозга, известные как глиомы низкой степени злокачественности, демонстрируют идентичные "опечатка" в их ДНК. В результате один специфический строительный блок белка в ферменте, называемом изоцитратдегидрогеназа 1 (IDH-1), обменивается на 132-ю позицию в последовательности белка.
Исследователи использовали свой тест PLA в образцах тканей из клеток глиомы и смогли показать, что пептид, мутировавший IDH-1, действительно находится на поверхности раковых клеток вместе с молекулами MHC.
Этот тест одинаково хорошо сработал и с другим опухолевым антигеном под названием NY-ESO-1. Этот антиген не является неоантигеном, вызванным мутацией, а скорее является белком в организме, который обычно играет роль только на определенных этапах развития. Однако при многих типах рака он вырабатывается "из линии" раковые клетки. Тест PLA позволил исследователям обнаружить NY-ESO-1 в сочетании с молекулами MHC в клетках меланомы.
В настоящее время по всему миру проводятся многочисленные клинические испытания с целью тестирования перспективных вакцин и таргетных иммунотерапевтических средств.грамм. для лечения злокачественной меланомы, почечно-клеточного рака и рака легких. "Наш тест может помочь заранее определить тех пациентов, которым такая вакцинация действительно может принести пользу," говорит Лукас Бунсе, один из первых авторов исследования. Он добавляет: "Однако предварительным условием является наличие специфических антител против опухолевого антигена."
Майкл Платтен и его коллеги недавно продемонстрировали, что мутировавший пептид IDH-1 вызывает специфические иммунные ответы против опухолей головного мозга. Теперь они планируют начать клиническое испытание фазы I с целью оценки безопасности пептидной вакцины против глиомы с мутацией IDH-1.