Органоиды, имитирующие развивающийся спинной мозг, могут помочь исследованиям и разработке лекарств от нейродегенеративных заболеваний, таких как спинальная мышечная атрофия и боковой амиотрофический склероз.
Исследователи из Института молекулярной и клеточной биологии A * STAR (IMCB) вместе с коллегами из Сингапура и Китая успешно разработали спинальные органоиды из плюрипотентных стволовых клеток, полученных от здоровых людей и пациентов со спинальной мышечной атрофией (SMA).
"Мы одна из первых лабораторий, сообщивших об образовании органоидов позвоночника," говорит главный исследователь IMCB Ши-Ян Нг. "В нашем исследовании представлен новый метод культивирования тканей, подобных спинному мозгу человека, который может иметь решающее значение для будущих исследований."
Стволовые клетки заставляли дифференцироваться в клетки-предшественники спинного мозга с помощью химического коктейля. Затем их инкапсулировали в гель, богатый внеклеточным матриксом. Спинальные органоиды, которые в конечном итоге развились, продемонстрировали характеристики развивающегося спинного мозга с различными типами клеток, включая двигательные нейроны, нервные клетки, которые посылают нервные импульсы от головного или спинного мозга к скелетным мышцам; интернейроны, передающие импульсы между нервными клетками; и астроциты, звездчатые клетки, которые играют различные вспомогательные роли в нервной системе.
СМА – дегенеративное заболевание двигательных нейронов, которое в основном поражает детей. Это вызвано мутацией гена, которая приводит к дефициту белка, который влияет на двигательные нейроны спинного мозга, вызывая дегенерацию нервов в скелетных мышцах, задержку этапов развития в детстве, паралич и, в конечном итоге, в тяжелых случаях, преждевременную смерть. Еще многое предстоит узнать о том, как развивается это заболевание и как его можно лечить.
Некоторые исследования показали, что болезнь может начаться на ранних стадиях развития двигательного нерва эмбриона. Нг и ее команда сравнили развитие моторных нейронов в органоидах их спинного мозга, сформированных у здоровых людей и пациентов со СМА. Они обнаружили, что двигательные нервные клетки развивались одинаково в обоих типах органоидов, пока они полностью не сформировались примерно на 35 день. Между 28 и 35 днями двигательные нервные клетки в органоидах спинного мозга начали дегенерировать. Это открытие означает, что СМА может не быть заболеванием, которое возникает во время развития нервов, как предполагалось ранее.
Дальнейшие исследования показали, что дефицит белка, который приводит к SMA, заставляет двигательные нервные клетки, которые обычно не делятся, снова начать делиться, что в конечном итоге приводит к их гибели. Когда исследователи использовали небольшой молекулярный ингибитор, чтобы заблокировать группу ферментов, участвующих в запуске этого «повторного входа в клеточный цикл», большее количество мотонейронов смогло выжить.
"Мы считаем, что некоторые нейроны повторно входят в клеточный цикл как средство преодоления клеточного стресса," говорит Нг. "В других публикациях сообщалось, что нейроны при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, также повторно входят в клеточный цикл."
Результаты исследования показывают, что органоиды спинного мозга можно использовать для изучения развития мышечной атрофии позвоночника и других заболеваний двигательных нейронов. Они также могут сыграть роль в тестировании лекарств перед клиническими исследованиями у пациентов.
Органоиды позвоночника были богаты моторными нейронами, но не имели сенсорных нейронов, что означало, что их нельзя было использовать для изучения сенсорно-моторной связи.
Нг и ее коллеги в настоящее время проводят углубленный анализ клеточного состава спинномозговых органоидов СМА, чтобы выяснить, способствуют ли другие нервные клетки развитию болезни. Они также используют органоиды спинного мозга для изучения бокового амиотрофического склероза, прогрессирующего нейродегенеративного заболевания, которое в настоящее время не имеет эффективного лечения.