Ученые из Бирмингема описали потенциальную новую цель и стратегию антитромботической терапии в исследовании, которое дает новый взгляд на то, как свертывание крови работает при инфекционных и воспалительных заболеваниях.
Их результаты предполагают новый механизм активации тромбоцитов, включающий связывание белка S100 A8 / A9 с рецептором тромбоцитов GPIbα, который ранее не описывался как мишень для антикоагулянтной терапии.
Результаты этих исследований, проведенных доктором. Мартина Коликкья и доктор. Джули Рэйс из Бирмингемской группы тромбоцитов Института сердечно-сосудистых наук будет представлена на Конгрессе ESC 2021 27 августа.
S100A8 / A9 экспрессируется в лейкоцитах (нейтрофилах) и представляет собой молекулярную структуру, связанную с опасностью (DAMP), включающую разнообразное семейство молекул, которые инициируют воспалительную реакцию во время болезни или заболевания.
Обычно хранящийся во внутриклеточных компартментах, S100 A8 / A9 попадает в кровоток во время инфекции или воспаления, где активирует другие иммунные клетки. Его уровни повышены при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как атеросклероз, реперфузионное повреждение ишемии миокарда, которое возникает после инфаркта миокарда (сердечного приступа), кардиохирургических операций или во время остановки кровообращения, сердечной недостаточности и таких инфекций, как COVID-19. Высокий уровень S100 A8 / A9 после инфаркта миокарда также коррелирует с высоким риском позднего тромбоза стента и сердечной недостаточности.
Исследователи начали свои исследования с анализа крови пациентов с COVID-19 в отделениях интенсивной терапии, которые показали устойчиво высокие уровни (10-40 мкг / мл) S100 A8 / A9 в плазме пациентов с тяжелым заболеванием (n = 87). Ретроспективный анализ показал устойчивое увеличение средних уровней S100 A8 / A9 у не выживших пациентов отделения интенсивной терапии, начиная со второго дня после первого забора крови. У тех, кто выжил, уровень снизился со второго дня. Глядя на вскрытие легких COVID-19, они также обнаружили усиление взаимодействия тромбоцитов и нейтрофилов в легких у пациентов со смертельным исходом от COVID-19.
Следуя этим открытиям, исследователи обратили свое внимание на то, влияет ли S100 A8 / A9 на функцию тромбоцитов, и обнаружили, что рекомбинантный человеческий S100 A8 / A9 индуцирует образование прокоагулянтных тромбоцитов в образцах, взятых из крови здорового человека, популяции тромбоцитов, которые поддерживают коагуляция.
Уровень активации тромбоцитов был значительным и зависел от концентрации и подтвержден исследованиями с использованием ряда маркеров прокоагуляции. Уровни S100 A8 / A9, которые были протестированы и показали, что они индуцируют прокоагулянтные тромбоциты, находятся в диапазоне S100A8 / A9, наблюдаемом в плазме пациентов с COVID-19.
Неожиданно их результаты показали, что, хотя рекомбинантный S100 A8 / A9 не вызывает агрегацию тромбоцитов, он действительно вызывает образование фибрина в цельной крови.
Доктор. Джули Рэйс прокомментировала: "Это захватывающие открытия. Недавно было показано наличие прокоагулянтных тромбоцитов и их вклад в развитие тромбоза и худших исходов у пациентов с COVID-19. Однако механизм, с помощью которого индуцируются эти прокоагулянтные тромбоциты и как их блокировать, неясен. Здесь мы описываем новый механизм образования этих прокоагулянтных тромбоцитов и идентифицируем GPIbα как ответственный за этот эффект."
Затем исследователи проверили, можно ли снизить активацию тромбоцитов, вызванную S100 A8 / A9, с помощью антитромбоцитарных препаратов и НПВП или путем воздействия на известные рецепторы для S100 A8 / A9. Они не увидели эффекта от этих препаратов, которые имели известные рецепторы-мишени, однако исследования на мышах показали, что рекомбинантный мышиный S100 A8 / A9 индуцирует образование прокоагулянтных тромбоцитов через рецептор GPIbα, который ранее не был описан как рецептор для S100A8 / A9 и цель для DAMPs.
Исследования с использованием тромбоцитов человека подтвердили это, показав, что рекомбинантный GP1bα ингибирует активацию S100A8 / A9 (измеренную по экспрессии P-селектина, активации GPIIbIIIa и воздействию фосфатидилсерина). Это было дополнительно подтверждено тестированием на человеческих тромбоцитах, выделенных от пациента с синдромом Бернара Сулье, редким наследственным заболеванием, которое приводит к тромбоцитам с дефицитом рецепторов GPIbα, которые не реагируют на S100 A8 / A9 при любом уровне дозирования.
Доктор. Коликкия прокомментировала: "Мы описали новый механизм образования прокоагулянтных тромбоцитов, который опосредуется S100A8 / A9, действующим как DAMP на тромбоцитах и приводящим к образованию фибрина и тромбозу. Важно отметить, что этот протромботический путь устойчив к классическим антитромбоцитарным препаратам. Рецептор GPIbα ранее рассматривался как рецептор адгезии с небольшой передачей сигналов, но наши исследования показали, что этот путь, который еще предстоит полностью выяснить, может быть новой мишенью для профилактики и лечения тромбоза при острых и хронических воспалительных состояниях, включая COVID. -19 пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями."
Компания University of Birmingham Enterprise подала широкую патентную заявку, охватывающую взаимодействие между S100A8 / A9 и рецептором GPIbα при лечении и профилактике воспалительных и тромботических заболеваний.
Исследователи продолжают свою работу над основными механизмами и путями и будут приветствовать запросы от сотрудников-исследователей или больниц, которые могут предоставить сыворотку или плазму от пациентов с COVID-19.