Иммунотерапия, которая использует силу иммунной системы организма для борьбы с болезнями, приобретает все большую популярность в лечении рака. Главным среди иммунотерапевтических методов лечения рака является лечение, известное как CAR-T, или Т-клеточная терапия с использованием химерного антигенного рецептора. CAR-T-терапия имела большой успех в лечении рака крови, такого как лейкемия, особенно у детей и молодых людей. Но использовать терапию для борьбы с солидными опухолями, в том числе с раком кожи, оказалось намного сложнее.
Юрий Сыкулев, профессор микробиологии, иммунологии и медицинской онкологии в Университете Томаса Джефферсона и исследователь онкологического центра Сидни Киммела – Jefferson Health, и его коллеги, показывают, что для эффективного уничтожения клеток меланомы CAR-T-клеткам требуется большое количество антигены – связанные с раком молекулы, которые сверхэкспрессируются – на клетках – мишенях . Результаты могут привести к улучшению иммунотерапии для лечения солидных опухолей .
«CAR-T-клетки очень полезны в уничтожении раковых клеток крови, но мы обнаружили, что им нужно много антигенов, связанных с опухолью, чтобы убить меланому и, весьма вероятно, другие солидные опухоли», – говорит д-р Сыкулев, опубликовавший новое исследование в августе. 8 в журнале биологической химии .
CAR-T терапия черпает свою энергию из Т-клеток, рабочих лошадок иммунной системы. Т-клетки играют решающую роль в усилении реакции иммунной системы на инфекцию, включая уничтожение инфицированных клеток. CAR-T-клетки – это модифицированные Т-клетки, которые отображают части синтетических антител на своей клеточной поверхности. Эти фрагменты антител позволяют CAR-T-клеткам распознавать специфические белки опухолевых клеток и прикрепляться к ним.
Чтобы создать CAR-T-клетки для терапии, исследователи изолируют Т-клетки от пациента и конструируют клетки для отображения антител, нацеленных на рак. Затем они выращивают миллионы этих модифицированных клеток в лаборатории, прежде чем снова ввести их пациенту. CAR-T-клетки продолжают размножаться внутри тела пациента, и, если все идет по плану, они распознают и уничтожают опухоли, отображающие целевой антиген.
Хотя терапия CAR-T-клетками очень хорошо зарекомендовала себя у пациентов с раком крови, она не была столь успешной в лечении солидных опухолей, включая рак кожи, такой как меланома, пятый по распространенности вид рака в США и самый смертельный тип кожи. рак.
В новом исследовании доктор Сыкулев и его коллеги из лаборатории Таками Сато сконструировали клетки CAR-T для распознавания антигена на клетках меланомы, называемого антигеном, ассоциированным с высокомолекулярной меланомой (HMW-MAA). Клетки меланомы экспрессируют различные количества HMW-MAA на своей клеточной поверхности.
Когда исследователи оценили, насколько хорошо CAR-T-клетки убивают клетки меланомы, они увидели, что CAR-T-клетки эффективно уничтожали клетки меланомы, которые экспрессировали высокие уровни HMW-MAA, но не те, которые имели более низкие уровни антигена.
Затем доктор Сыкулев и его коллеги проверили, насколько хорошо другой тип иммунотерапии, известный как TCR-T-клетки, в которых используются Т-клетки, сконструированные для экспрессии специфического Т-клеточного рецептора, убивает клетки-мишени. Терапия TCR-T-клетками работает аналогично CAR-T-терапии, но распознает другие молекулы-мишени, чем HMW-MAA.
Когда исследователи обрабатывали клетки меланомы клетками TCR-T, они обнаружили, что лечение легко убивало опухолевые клетки даже в клеточных линиях меланомы, которые экспрессировали гораздо меньше целевых молекул, родственных пептид-лигандов MHC, чем антигены HMW-MAA, необходимые для CAR-T. обнаружение. Результаты показывают, что TCR-опосредованное уничтожение раковых клеток имеет более низкий порог, чем требует терапия CAR-T, даже если оба присутствуют на Т-клетках на одинаковом уровне.
Сравнение показало, что TCR-T превосходит CAR-T терапию меланомы. «Оказывается, CAR-T-клетки не так хороши в уничтожении опухолевых клеток- мишеней, как TCR-T-клетки», – говорит доктор Сыкулев. Это различие может помочь сделать иммунотерапию более эффективной при лечении солидных видов рака, таких как меланома .
«Наши исследования открывают путь к пониманию того, как улучшить терапию CAR-T-клетками при солидном раке, и особенно для устранения солидных опухолей с низким уровнем целевых молекул», – говорит д-р Сыкулев.