Исследователи из Университета Барселоны показали, что дефектные версии клеток мозга человека, называемые астроцитами, связаны с накоплением токсичного белка, который является признаком болезни Паркинсона. Исследуемые астроциты, полученные от пациентов с болезнью Паркинсона с генетической мутацией, которая влияет на функции очистки клеток, вызвали большее накопление токсина, альфа-синуклеина, чем астроциты, полученные от здоровых людей. Работа, опубликованная 10 января в журнале Stem Cell Reports, предполагает важную роль глиальных клеток в болезни Паркинсона и предлагает новые потенциальные цели для разработки методов лечения.
"Мы показали, что астроциты играют решающую роль в болезни Паркинсона. Наши результаты демонстрируют, что астроциты болезни Паркинсона передают токсичный белок нейронам, продуцирующим дофамин," – говорит соавтор исследования Анжелика ди Доменико, бывший научный сотрудник Института биомедицинских исследований Bellvitge Барселонского университета.
Звездообразные астроциты распространяют ветвящиеся усики вокруг синапсов и вдоль кровеносных сосудов. Одно предыдущее посмертное исследование показало, что у пациентов с болезнью Паркинсона накопление альфа-синуклеина – белка, который накапливается с образованием телец Леви, характерной патологии болезни Паркинсона – в их нейронах, а также в астроцитах. Именно это наблюдение побудило исследователей изучить роль астроцитов в заболевании.
Используя клетки, полученные от пациентов с болезнью Паркинсона с мутацией LRRK2, исследователи создали глиальные клетки, полученные из стволовых клеток. Пятнадцать процентов случаев болезни Паркинсона связаны с наследственной мутацией гена, а 7 процентов всех случаев – наследственных и спорадических – связаны с большим белковым комплексом, называемым LRRK2. Основная функция LRRK2 до сих пор неизвестна, но, похоже, он играет роль в митохондриальной динамике и аутофагии, процессе, посредством которого клетки разрушаются и восстанавливают свои поврежденные компоненты.
Затем исследователи использовали редактирование гена CRISPR для отслеживания токсичного альфа-синуклеина, поскольку он генерировался астроцитами стволовых клеток и переносился на нейроны, продуцирующие дофамин.
"Мы обнаружили, что астроциты при болезни Паркинсона имеют фрагментированные митохондрии, а также несколько нарушенных путей клеточной деградации, что приводит к накоплению альфа-синуклеина," ди Доменико говорит.
По ее словам, накопление альфа-синуклеина заставляло выступающие ветви целевых нейронов – аксоны и дендриты – укорачиваться и дезинтегрироваться, что приводило к гибели нейронов.
Напротив, когда здоровые астроциты культивировали с нейронами пациентов с болезнью Паркинсона, аксоны и дендриты регенерировались, а альфа-синуклеин не накапливался, что в конечном итоге восстанавливало функцию нейронов, отмечает она.
Исследователи использовали лекарство, разработанное для лечения аномального внутриклеточного накопления токсичных материалов, на астроцитах болезни Паркинсона. "Мы были рады увидеть после лечения, что процессы клеточной деградации были восстановлены, и альфа-синуклеин был полностью очищен от астроцитов болезни Паркинсона," ди Доменико говорит. "Эти результаты открывают путь к новым терапевтическим стратегиям, которые блокируют патогенные взаимодействия между нейронами и глиальными клетками."
Следующие шаги включают исследование астроцитов от 85 до 90 процентов случаев болезни Паркинсона, которые носят спорадический характер и не имеют известной генетической причины.