Врожденные пороки сердечных клапанов встречаются у 2% всех живорожденных, что делает их наиболее распространенным типом врожденных пороков. Хотя некоторые из этих дефектов были связаны с конкретными генетическими мутациями, большинство из них не имеют четко определяемой генетической причины, что позволяет предположить, что эпигенетические факторы – изменения в экспрессии генов по сравнению с изменением генетического кода – играют важную роль. Теперь исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании обнаружили, что сила, или сдвиг, кровотока, направленного против клеток, выстилающих ранний сердечный клапан, посылает сигналы сердцу "подушка" клетки, чтобы стать полностью сформированными клапанами. Их результаты опубликованы в Developmental Cell.
Сердечные клапаны гарантируют, что бьющееся сердце направляет кровоток в одном направлении. Поскольку сердце бьется непрерывно на протяжении всей жизни, функция клапана должна быть безупречной. Препятствие для прямого или обратного потока из-за неисправного клапана может привести к сердечной недостаточности. Наиболее серьезные дефекты клапана лечат хирургическим путем, при этом исходный клапан можно отремонтировать, а в других случаях его необходимо заменить. Однако, как правило, замена клапана у растущих детей откладывается как можно дольше, чтобы избежать перерастания клапана, замененного слишком рано.
Эмбриональные сердечные клапаны развиваются как большие подушки, которые в процессе развития видоизменяются и утончаются, образуя зрелые створки клапана. "Превращение этих больших пушистых подушек в идеально подходящие по размеру створки зрелого сердечного клапана – это архитектурное чудо," сказал старший автор Марк Кан, доктор медицины, профессор сердечно-сосудистой медицины. "Мы показали, что в основе этого ремоделирования лежит передача сигналов белка KLF2-Wnt, чувствительного к сдвигу."
Лорен Годдард, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Кана, обнаружила, что белок KLF2 экспрессируется чувствительными к сдвигу клетками, выстилающими примитивные клапанные подушки. Экспрессия KLF2 была максимальной в тех областях клапана, которые испытывают самые сильные сдвиговые силы. Используя модели мышей, она обнаружила, что делеция KLF2 в этих клетках приводит к образованию больших подушек, которые не могут созреть должным образом. Профилирование генов, экспрессируемых ранними клетками подушки сердца, показало, что потеря KLF2 привела к значительному снижению экспрессии партнера по связыванию Wnt, WNT9B, молекулы, важной в коммуникативном пути созревания клапана.
Потеря WNT9B у мышей привела к дефектному ремоделированию клапана, аналогичному тому, что происходит при удалении KLF2, что позволяет предположить, что это ключевая цель нижестоящего KLF2. Работа, проделанная соавтором Жюльеном Вермо из Национального агентства исследований, экспертом в области того, как силы сдвига определяют развитие рыбок данио, продемонстрировала, что экспрессия гена WNT9B ограничена клетками, которые управляют развитием сердечных клапанов, и зависит от сдвига. сила раннего кровотока. Эти данные сыграли важную роль в связывании поперечных сил с передачей сигналов KLF2-WNT9B во время ремоделирования клапана.
Эта работа является первой, демонстрирующей, как кровоток формирует развивающиеся сердечные клапаны в зрелые створки клапана. Эти исследования, говорят исследователи, предсказывают, что даже незначительное нарушение ряда четко организованных межклеточных коммуникаций, необходимых для точной передачи сигналов от кровотока, может привести к незначительным дефектам клапанов. Эта идея поддерживает эпигенетическое объяснение распространенных врожденных пороков клапана.