Недавно разработанная иммунотерапия, в которой одновременно используются модифицированные клетки, борющиеся с иммунитетом, чтобы проникнуть в раковые клетки и атаковать два антигена или чужеродные вещества, оказалась очень эффективной у мышей с имплантированной тканью нейробластомы человека, сообщают исследователи из Центра комплексных онкологических заболеваний им. Медицинская школа UNC. Двойное нацеливание ограничивало повторный рост опухоли, а также не позволяло клеткам нейробластомы уклоняться от атакующих иммунных клеток.
Результаты исследования появились в сентябре. 23 января 2021 г., в Nature Cancer.
Нейробластома – это рак незрелых нервных клеток, который возникает в основном у детей младше шести лет. Опухоли обычно располагаются над надпочечниками, но могут также развиваться в брюшной полости, груди, шее, тазу и костях. Ежегодно в Соединенных Штатах диагностируется примерно от 500 до 1000 случаев.
"Опухолевые клетки характеризуются смешанной экспрессией антигенов, и мы разработали двойные Т-клетки иммунной системы, чтобы максимизировать их способность предотвращать уклонение опухолей от обнаружения иммунной системой," сказал Хунвэй Ду, доктор философии.D., докторант в Медицинской школе UNC. "Кроме того, модифицированные Т-клетки также были способны получать важные сигналы, что в некоторой степени уникально, поскольку при получении определенных типов иммунотерапии для преодоления недружественной опухолевой среды, обнаруживаемой в солидных опухолях, было много проблем."
Исследователи использовали иммунотерапию CAR-T-клетками (химерный антигенный рецептор-Т-клетки), которая включает сбор Т-клеток иммунной системы у пациента и их генетическую реинжиниринг в лаборатории для распознавания мишеней на поверхности раковых клеток при их повторной инъекции. в пациентов.
В частности, ученые объединили распознавание двух антигенов, экспрессируемых опухолевыми клетками, с комбинацией двух ключевых костимулирующих молекул: CD28, белка, экспрессируемого на Т-клетках после ранней активации, и 4-1BB, важного костимулирующего белка, который участвует в выживании Т-клеток и формировании памяти. Как CD28, так и 4-1BB продемонстрировали одинаковую эффективность в клинических исследованиях у пациентов с раком, передающимся через кровь, при индивидуальном применении. Однако комбинация костимуляции CD28 и 4-1BB, по-видимому, имеет решающее значение при солидных опухолях. Исследовательские усилия Du привели к способам эффективной передачи обоих сигналов.
Ученые сначала изучили клетки нейробластомы в лаборатории, чтобы увидеть, как они отреагировали на комбинированную атаку иммунных клеток. Учитывая положительные результаты лабораторных исследований, исследователи затем посмотрели на мышей с имплантированной нейробластомой, чтобы увидеть, как они будут реагировать на костимуляцию модифицированными CD28 и 4-1BB T-клетками. Действительно, костимуляторные клетки были очень эффективны в снижении рака у мышей, несущих большое количество опухолей нейробластомы.
"Мы знаем, что некоторые методы лечения CAR-T безопасны для пациентов с солидными опухолями, но пока лечение не привело к той степени регресса опухоли, которую мы хотели бы видеть," сказал Джанпьетро Дотти, доктор медицины, профессор кафедры микробиологии и иммунологии Медицинской школы UNC и соруководитель программы иммунологии в UNC Lineberger. "В конечном итоге мы разработали стратегию, которая одновременно решает самые сложные задачи в солидных опухолях, такие как создание CAR-T-клеток, которые быстро устраняют опухоль и продолжают контролировать рост опухоли. Кроме того, наша система предотвращает рецидив опухоли."
Если этот терапевтический подход так же перспективен для людей, как и для мышей, исследователи сказали, что нацеливание на три, четыре или более антигена, экспрессируемых опухолевыми клетками, может быть еще более эффективным. Они будут действовать с осторожностью, поскольку чрезмерная стимуляция может экспоненциально увеличить побочные эффекты. Чтобы противостоять этому, исследователи могут использовать технологию «предохранительного выключателя», которую Дотти, Барбара Савольдо, доктор медицинских наук,.D., профессор педиатрии и заместитель директора программы иммунотерапии UNC Lineberger и другие, разработанные для регулирования уровня стимуляции CAR-T.
"В настоящее время мы проводим клинические исследования для изучения нескольких потенциальных единичных целей," сказала Дотти. "Если эти исследования докажут, что методы лечения безопасны, мы перейдем к следующему логическому шагу, который проверяет, эффективна ли наша терапия против комбинации целей."
Помимо Ду, Дотти и Савольдо, другими авторами статьи в UNC являются Коити Хирабаяси, доктор медицины, Ян Сю, доктор философии.D., Пэйшун Шоу, Ph.D., Синь Чжоу, доктор философии.D., Элиза Ландони, Чуанг Сун, доктор философии.D., и Юй Чен, доктор философии.D.