Дэниел Друкер разгадывает медицинскую тайну.
Друкер, профессор кафедры медицины на медицинском факультете Темерти Университета Торонто и старший научный сотрудник Исследовательского института Люненфельд-Таненбаум в Sinai Health, стал пионером исследований гормонов кишечника, которые привели к изменяющим жизнь методам лечения людей с диабет 2 типа, ожирение и синдром короткой кишки.
Сейчас лаборатория Друкера изучает, как эти же гормоны работают в контексте других состояний во всем организме, что может привести к лечению еще более широкого спектра заболеваний.
Друкер, член Зала славы канадских врачей и лауреат Международной премии Канады Гэрднера, наиболее известен своим вкладом в открытие глюкагоноподобных пептидов (GLP-1 и GLP-2), гормонов кишечника, которые помогают контролировать инсулин и балансировать уровень сахара в крови, а также для разработки соответствующих методов лечения диабета, ожирения и кишечной недостаточности.
Тем не менее, помимо обычного метаболизма, препараты на основе GLP-1 также могут уменьшать образование бляшек в артериях или атеросклерозе и контролировать воспаление в нескольких органах. Зубной налет и воспаление связаны с сердечным приступом, инсультом и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями – одними из основных причин смерти людей с диабетом 2 типа и ожирением.
Эти препараты также перспективны для лечения заболеваний печени и болезни Альцгеймера.
В исследовании, недавно опубликованном в JCI Insight, исследовательская группа Друкера изучала роль, которую играют специфические рецепторы GLP-1 в обеспечении эффективности препаратов GLP-1 против сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний печени в аорте и печени мышей.
В первой половине исследования команда Друкера увидела, что препарат GLP-1 уменьшает образование бляшек в артериях, но наличие или отсутствие рецептора GLP-1 в кровеносных сосудах и иммунных клетках в аорте не играет роли.
"Мы исключили важность рецепторов в этих типах клеток, но до сих пор не до конца понимаем, как GLP-1 снижает атеросклероз," говорит Друкер.
Этот отрицательный результат был ценным, но вторая история, рассказанная в статье, была более новой.
У мышей развилась жировая болезнь печени, фиброз печени и воспаление печени из-за той же диеты с высоким содержанием жиров, которая вызвала образование бляшек в их артериях. Исследователи увидели, что мыши с рецепторами GLP-1 в определенных клетках их печени хорошо реагировали на препараты GLP-1, тогда как мыши "Вырубить" у мышей без рецептора GLP-1 в этих клетках не наблюдалось – несмотря на то, что обе группы теряли вес под действием препарата GLP-1.
Этот результат предполагает, что даже несмотря на то, что потеря веса традиционно была важна для действия GLP-1 по уменьшению жира и воспаления в печени, это может быть не вся история. Фактически, GLP-1 может уменьшить воспаление печени за счет механизмов, независимых от потери веса.
"В этой статье впервые показано, что, хотя потеря веса одинакова у обеих групп животных, которые мы изучали, животные, у которых отсутствовал рецептор GLP-1 в иммунных клетках печени, не имели такого же терапевтического эффекта," Друкер говорит. "Это действительно первая статья, показывающая, что есть еще один элемент в истории о том, как GLP-1 работает в печени."
Препараты GLP-1 уже проходят третью фазу испытаний для лечения заболеваний печени, таких как неалкогольный стеатогепатит, более агрессивная форма жировой болезни печени. Поэтому исследователи не удивились, увидев, что у мышей, получавших препараты GLP-1, наблюдалось уменьшение воспаления печени.
Но Друкер сказал, что было интересно идентифицировать рецепторы GLP-1 в специфических иммунных клетках в печени, что может быть необходимо для получения полного терапевтического эффекта препаратов GLP-1 для лечения ожирения печени и воспаления печени. Это открытие может привести к более целенаправленным и эффективным вариантам лечения.
В целом, это исследование – еще один фрагмент в головоломке о том, как GLP-1 работает в разных частях тела. Но исследователи все еще нуждаются в лучшем понимании того, как препараты GLP-1 обладают множеством терапевтических преимуществ при лечении заболеваний.
"Если бы я мог выяснить, как GLP-1 уменьшает сердечные приступы и инсульты, и знал, где происходит это волшебство, возможно, мы смогли бы разработать еще более точные и целенаправленные методы лечения GLP-1 для производства более эффективных лекарств," Друкер говорит.
Друкер считает, что его опыт работы в качестве ученого-клинициста позволил включить в свои исследования точку зрения пациентов и их неудовлетворенные медицинские потребности. Хотя он не принимал непосредственного участия в уходе за пациентами в течение 12 лет, он называет свое образование врача и ученого-клинициста "секретный соус" к его исследованиям.
"В чем действительно хороши ученые-клиницисты, так это в том, чтобы задавать важные вопросы, имеющие непосредственное отношение к болезни человека," он говорит. "Я всегда старался задавать вопросы, которые интересны не только для фундаментальной науки, что важно само по себе, но и вопросы, которые могут помочь понять, как патофизиология болезней и лекарства работают в клинической практике."
Он говорит, что история о GLP-1 настолько захватывающая, так это то, что врачи могут лечить диабет и ожирение, традиционно снижая уровень сахара в крови или массу тела, а также снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний, главную причину смерти, с которой сталкиваются пациенты.
"До недавнего времени не существовало методов лечения, которые выходили бы за рамки снижения уровня сахара в крови или снижения веса тела, чтобы на самом деле показать снижение смертности," Друкер говорит. "Терапия GLP-1 меняет естественное течение этих заболеваний."
Улучшение исходов болезни может вскоре распространиться на другие состояния. Новые данные свидетельствуют о том, что препараты GLP-1 обладают противовоспалительным действием при лечении широкого спектра заболеваний, и следующей границей может стать болезнь Альцгеймера теперь, когда препараты GLP-1, нацеленные на это состояние, недавно вошли в третью фазу испытаний.
Друкер говорит, что если препараты GLP-1 работают для лечения болезни Альцгеймера, это, вероятно, будет отражать комбинацию нейропротекции, улучшения метаболизма мозга и уменьшения воспаления, связанного с этим состоянием, что также может улучшить когнитивные функции и замедлить течение болезни.
"Будь то поджелудочная железа, кровеносные сосуды, печень или мозг, усиление воспаления является движущей силой патологии всех видов различных заболеваний," он говорит. "Я считаю, что одна из причин, по которой GLP-1 является швейцарским армейским ножом метаболизма – что он может делать так много разных вещей в очень многих разных органах – это его способность уменьшать воспаление."
Однако, как именно это происходит, до сих пор остается загадкой, говорит Друкер.
"Существует огромная неопределенность в отношении того, как GLP-1 контролирует воспаление в различных органах тела, и сейчас это является основным направлением нашей лаборатории."