Новый тип экспериментального лекарства от рака, развитого Genentech, ингибирующим ежа сигнальный путь, был эффективным при лечениипациенты с прогрессирующим раком кожи. Это было также очень эффективно сначала при лечении пациента с продвинутым типом рака мозга, и начальные результаты былисущественный, но после нескольких месяцев рак стал устойчивым к лекарственному средству. Тем не менее, эксперты предлагают, чтобы результаты исследования открыли путь для новых типов препаратовдля борьбы с раком, которые закрывают ген сигнальные проводящие пути тот рост опухоли шпоры.Три работы об эффективности нового лекарственного средства были опубликованы за последние несколько дней, два в The New England Journal of Medicineи один в Науке.
Одна из бумаг NEJM описывает многообещающее испытание, где безопасность и анти-опухолевая активность экспериментального лекарственного средства ингибитора ежа былипроверенный на пациентах с прогрессирующим и неоперабельным базально-клеточным раком и других бумажных отчетах NEJM с помощью лекарственного средства, чтобы лечить пациента сочень продвинутый метастатический medulloblastoma (тип рака мозга), где эффект был существенным, но не продлился.Научный отчет описывает генетическое расследование того, что произошло с пациентом рака мозга и нашло что определенные полученные мутациив ключевом рецепторе может привести к устойчивости к лекарству при человеческом раке.
Лекарственное средство упомянуло во всех трех исследованиях, поддержанных фондами от компании, кодекс экспериментального препарата Генентеча под названием GDC-0449это блокирует ежа сигнальный путь, новая и захватывающая область развития для рака treament.Молекула ежа, существующая в организмах в пределах от мух людям, управляет сигналами, что клетки должны вырасти должным образом и активныот эмбриона до к детству.
Это, как предполагается, выключает во взрослую жизнь, но если это не делает, это может вызвать рак.В первой газете NEJM, докторе Даниэле Д Фон Хоффе, от Переводного Здравоохранения Научно-исследовательского института и Скоттсдейла Геномики в Скоттсдейле,Аризона и коллеги описали, как базально-клеточный рак часто характеризуется мутациями в двух генах пути ежа: PTCH1 (исправленныйгомологичное вещество 1) и SMO (сглаженное гомологичное вещество).
Базально-клеточный рак является наиболее распространенным типом рака кожи и влияет приблизительно на 1 миллион американцев в год. Это является редко фатальным, но это может вызвать тяжелыйобезображивание и должно немедленно лечиться.Для их исследования, которое было клиническим испытанием фазы 1, Фон Хофф и коллеги оценили безопасность и работы GDC-0449, который они описали как aингибитор маленькой молекулы SMO, как лечение для метастатического (уже распространяющийся на другие места) и локально передовой базально-клеточный рак в 33пациенты.
Каждый пациент получил одну из трех доз для приема внутрь GDC-0449. 17 пациентов получили 150 мг в день, 15 получил 270 мг в день, и 1 пациент получил 540mg день.После в среднем период лечения 9,8 месяцев, результаты показали что:
У 18 из этих 33 пациентов была объективная реакция на лекарственное средство: 2 имел полную реакцию, и 16 имел частичное.Эти реакции были оценены от отображения (7 пациентов), физический осмотр (10 пациентов) или оба (1 пациент).15 других пациентов этих 33 были оценены как имеющий любую конюшню (11 пациентов) или прогрессивные (4) болезнь.
Были доказательства сигнализации ежа при опухолях, поддавшихся лечению.7 пациентов показали нежелательные явления, 6 из которых были возможно связаны с лекарственным средством исследования.
Один пациент ушел из испытания из-за неблагоприятногособытия.Исследователи пришли к заключению что:«GDC-0449, перорально активная маленькая молекула, предназначающаяся для пути ежа, кажется, имеет анти-опухолевую активность в локально продвинутом или метастатическомбазально-клеточный рак."
Во второй газете NEJM, докторе Чарльзе М Рудине Сидни Киммела Всесторонний Онкологический центр в Университете Джонса Хопкинса вБалтимор, Мэриленд, и коллеги, написал, что патологическая активация ежа сигнальный путь, как думают, играет ключевую роль вразвитие некоторых случаев medulloblastoma, наиболее распространенной злокачественной опухоли головного мозга в детях.Они сообщили о случае 26-летнего человека с medulloblastoma, который распространился на другие места в его теле и был устойчив к нескольким типамтерапия, включая радиацию и химиотерапию. Он также перенес обширную операцию. Когда исследователи проанализировали анализы его ткани опухоли онинайденные доказательства, что путь ежа был активен.
После лечения с GDC-0449, просмотры показали, что у человека было удивительно меньше опухолей, и он также испытал меньше симптомов и извлек пользу немноговес. Однако в течение нескольких месяцев после старта нового лекарственного средства, рак стал устойчивым к нему, и человек умер.Авторы написали что:«Идентификация механизмов полученной устойчивости к отборным ингибиторам пути ежа у больных с medulloblastoma будет иметь детальинтерес к будущим исследованиям."Они прокомментировали, что использование ингибитора, предназначающегося для пути, ясно вовлеченного в заболевание злокачественными опухолями в medulloblastoma, может быть aлучший вариант лечения, чем в настоящее время доступные, и это может избежать некоторых их побочных эффектов.
Однако они предостерегают, что путь ежа регулирует несколько процессов роста, и несмотря на то, что начальные анализы со взрослыми показывают «приемлемую» сторону -эффекты, это может не иметь место с детьми, которые могут испытать скелетные осложнения роста и на хряще и на кости.«Осторожное применение этих начальных наблюдений посредством тщательно проверенных клинических испытаний, включающих широкий спектр пациентов сmedulloblastoma гарантирован», написали Рудин и коллеги.В научной работе, Роберте Л. Яуче, от Genentech, Саут-Сан-Франциско, Калифорния и коллег, некоторые из которых также работали над обоимиисследования NEJM, исследованные, что произошло в случае единственного medulloblastoma пациента, рак которого стал устойчивым к GDC-0449после показа такой драматической начальной реакции.
Они посмотрели на государство ежа сигнальные гены при опухолях после того, как они лечились, и болезнь начала прогрессировать снова.найденный аминокислотой в гене SMO, не имевшем никакого эффекта на сигнализацию ежа, но разрушившем способность лекарственного средства связать с SMO и подавитьсигнализация.Чтобы проверить их обнаружение дважды, они нашли, что та же аминокислота произошла у мышей, разведенных с medulloblastoma, также показавшим устойчивость к GDC-
0449.Yauch и коллеги пришли к заключению, что определенные полученные мутации рецептора могут «служить механизмом устойчивости к лекарству при человеческом раке».
В передовой статье, сопровождающей бумаги NEJM, Drs Анджей А. Длугосз и Моше Тэлпэз, написал:«Эти исследования требуют, чтобы мы узнали намного больше о безопасности и эффективности GDC-0449. Тем не менее, замечательные реакции, в которых сообщаютначальные случаи предполагают, что путь ежа может быть основанием важного нового класса терапевтических агентов с далеко идущими применениями вонкология."«Торможение пути ежа при прогрессирующем базально-клеточном раке».Фон Хофф, Дэниел Д., LoRusso, Патрисия М., Рудин, Чарльз М., Reddy, Йосина Ц., Yauch, Роберт Л., Tibes, Рауль, Вайс, Глен Дж., Borad, Митеш Дж.,
Hann, Кристин Л., Brahmer, Джули Р., Макки, Говард М., Lum, Бертрам Л., Darbonne, Уолтер К., Marsters, Джеймс К. младший, де Соваж, Фредерик Дж.,Низко, Дженнифер А…N Engl J Медиана Изданные онлайновые 2Сентябрь 2009.
ДОИ: 10.1056/NEJMoa0905360«Лечение Medulloblastoma с ингибитором пути ежа GDC-0449».Рудин, Чарльз М., Hann, Кристин Л., Laterra, Джон, Yauch, Роберт Л., Каллахан, Кристофер А., Fu, вереск, Holcomb, Томас, Стинсон, Джереми,Гульд, Стивен Э., Коулман, Барбара, LoRusso, Патрисия М., Фон Хофф, Дэниел Д., де Соваж, Фредерик Дж., Низко, Дженнифер А.
N Engl J Медиана, Изданная онлайновый 2 сентября 2009.ДОИ: 10.1056/NEJMoa0902903«Сглаженная мутация присуждает устойчивость к ингибитору пути ежа в Medulloblastoma».Роберт Л. Яуч, Геррит Дж.
П. Диджкграф, Бруно Алик, Томас Джейнуэрио, Кристина П. Ан, Томас Холкомб, Kanan Pujara, Джереми Стинсон,Кристофер А. Каллахан, Трейси Тан, Х. Фернандо Басан, Чжэнян Кань, Somasekar Seshagiri, Кристин Л. Хэнн, Стивен Э. Гульд, Дженнифер А. Низко,Чарльз М. Рудин и Фредерик Дж. де Соваж.
Наука, Изданные онлайновые 2Сентябрь 2009.ДОИ: 10.1126/science.1179386