Исследователи из Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорда Бернама Пребиса опубликовали в Neuron два новых исследования, в которых описывается, как TREM2, рецептор, обнаруженный на иммунных клетках мозга, взаимодействует с токсичными бета-амилоидными белками для восстановления неврологической функции. Исследование, проведенное на мышиных моделях болезни Альцгеймера, предполагает, что повышение уровня TREM2 в головном мозге может предотвратить или уменьшить тяжесть нейродегенеративных расстройств, включая болезнь Альцгеймера.
"Наша первая статья определяет, как бета-амилоид связывается с TREM2, который активирует нейронные иммунные клетки, называемые микроглией, для разрушения бета-амилоида, что, возможно, замедляет патогенез болезни Альцгеймера," говорит Хуаси Сю, доктор философии.D., профессор и директор инициативы SBP в области нейробиологии, заведующий кафедрой нейробиологических исследований Жанны и Гэри Хербергеры и старший автор исследования. "Второе исследование показывает, что повышение уровня TREM2 делает микроглию более чувствительной и уменьшает симптомы болезни Альцгеймера."
Болезнь Альцгеймера поражает более 47 миллионов человек во всем мире, и ожидается, что их число будет расти по мере старения населения. Одним из признаков заболевания является скопление амилоидных бляшек, которые образуются между нейронами и мешают работе мозга. Многие фармацевтические компании годами работали над сокращением производства бета-амилоида, чтобы предотвратить болезнь Альцгеймера, но с минимальным успехом.
"TREM2 предлагает новую потенциальную стратегию," говорит Сюй."Исследователям известно, что мутации в TREM2 значительно увеличивают риск болезни Альцгеймера, указывая на фундаментальную роль этого конкретного рецептора в защите мозга. Это новое исследование раскрывает конкретные детали того, как работает TREM2, и поддерживает будущие терапевтические стратегии для усиления связи между бета-амилоидом и TREM2, а также повышения уровня TREM2 в головном мозге для защиты от патологических признаков заболевания.
Сюй руководил первым исследованием (TREM2 является рецептором β-амилоида, который опосредует функцию микроглии), показав, что TREM2 довольно специфично связывается с бета-амилоидом. В частности, он соединяется с олигомерами бета-амилоида (белками, которые связываются вместе с образованием полимера), которые представляют собой наиболее токсичную конфигурацию белка. Без TREM2 микроглия была гораздо менее успешной в связывании и удалении бета-амилоида.
Дальнейшее исследование показало, что удаление TREM2 подавляет каналы ионов калия микроглии, нарушая электрические токи, связанные с активацией этих иммунных клеток. Кроме того, TREM2 включает ряд механизмов, связанных с бета-амилоидным ответом в микроглии.
Второе исследование (TREM2 Gene Dosage Increase Reprograms Microglia Responsibility и улучшает патологические фенотипы в моделях болезни Альцгеймера), сотрудничество во главе с X. Уильям Янг, M.D., Ph.D., профессор Института неврологии и поведения человека Джейн и Терри Семел и кафедры психиатрии & Биоповеденческие науки в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе добавили TREM2 к модели мышей с агрессивной болезнью Альцгеймера. Они обнаружили, что добавленная передача сигналов TREM2 остановила прогрессирование заболевания и даже восстановила когнитивные функции.
"Эти исследования важны, потому что они показывают, что помимо лечения патологии, связанной с болезнью Альцгеймера, мы можем уменьшить поведенческий дефицит с помощью TREM2," говорит Сюй. "Насколько нам известно, это убедительно доказывает, что снижение уровня бета-амилоида облегчает симптомы болезни Альцгеймера." По мере того, как они узнают больше о том, как TREM2 модулирует амилоидные сигналы, которые заставляют микроглию работать, лаборатория Сюй и другие исследователи делают свою работу за них.
"На ранних стадиях может быть полезно активировать микроглию для поглощения бета-амилоида," говорит Сюй, "но если вы чрезмерно активируете их, они могут высвободить избыток цитокинов (вызывая обширное воспаление), повреждая здоровые синаптические соединения в качестве побочного эффекта от чрезмерной активации."
Тем не менее, способность использовать существующие иммунные механизмы мозга для очистки амилоида предлагает интригующие возможности.
"Поиск микроглии, а не образование бета-амилоида, может стать новым направлением исследований болезни Альцгеймера," говорит Сюй. "Мы могли бы использовать иммунные клетки мозга, чтобы разрешить кризис общественного здравоохранения."