Активно растущие опухоли требуют большого количества кислорода и питательных веществ. Следовательно, они стимулируют рост кровеносных сосудов посредством процесса, называемого ангиогенезом. Подавление ангиогенеза, связанного с опухолью, может ограничить рост опухоли. Ученые из Немецкого центра исследования рака и Европейского центра ангиологии при Гейдельбергском университете открыли новую мишень для антиангиогенной терапии опухолей. Они показывают, что делеция сигнальной молекулы у мышей приводит к образованию меньшего количества кровеносных сосудов в опухолях на поздних стадиях. Это задерживает их рост и ограничивает образование метастазов.
Раковые клетки, как и все клетки, нуждаются в питательных веществах и кислороде, которые доставляются кровеносными сосудами. Поскольку раковые клетки делятся особенно быстро, новые кровеносные сосуды должны быстро и бесконтрольно расти в опухоль. Блокирование этого процесса может ограничить рост опухоли. Ученые из лаборатории Хельмута Августина показали, что рецептор Tie1 играет решающую роль в ангиогенезе. Tie1 экспрессируется эндотелиальными клетками, клетками, выстилающими внутреннюю часть всех кровеносных сосудов. Tie1 взаимодействует с другими сигнальными молекулами и тем самым контролирует рост кровеносных сосудов.
Tie1 сверхэкспрессируется в сосудистой сети опухолей. Это способствует росту кровеносных сосудов и способствует росту опухоли. Удивительно, но стимулирующий рост эффект Tie1 проявляется только на более поздних стадиях роста опухоли. У генно-инженерных мышей, эндотелиальные клетки которых не могли экспрессировать Tie1, рост опухоли изначально не изменялся. Тем не менее, через две недели, когда опухоли выросли до значительных размеров, их рост у мышей без Tie1 заметно замедлился. Это может быть преимуществом для более позднего клинического использования Tie1 в качестве терапевтической мишени: "Опухоли чаще всего диагностируются, когда они уже достаточно продвинулись в своем развитии," объясняет Августин. "Поэтому особенно важно идентифицировать терапевтические мишени, которые активны на более поздних стадиях роста опухоли, как показано здесь для Tie1."
Нацеливание на Tie1 имеет еще один положительный эффект: он стабилизирует стенки кровеносных сосудов и тем самым предотвращает образование метастазов. Метастазы несут ответственность за большинство случаев смерти от рака. Такие вторичные опухоли возникают, когда раковые клетки покидают первичную опухоль, попадают в кровоток, а затем достигают отдаленных органов. Они могут оставаться в спящем состоянии на вторичном участке в течение недель или даже лет, прежде чем снова начнут делиться, чтобы вырастить метастаз. "Мы удалили Tie1 генетически, чтобы заблокировать рост опухоли и метастазирование," объясняет Сильвия Ла Порта, ведущий ученый исследования. "Далее мы изучим, оказывает ли блокирование Tie1 лекарством такой же положительный эффект."
Как показано в исследовании, после хирургического удаления первичной опухоли у 10 из 14 нормальных контрольных мышей развились метастазы. У мышей без Tie1 только у 1 из 14 животных были метастазы.
Точный механизм действия Tie1 до сих пор является предметом интенсивных исследований. Молекула представляет собой так называемый орфанный рецептор, что означает, что это рецептор, для которого нет известного партнера по связыванию. Будущие исследования должны пролить свет на загадочные функции Tie1.
Концепция блокирования ангиогенеза не нова. В 2004 году препарат Бевацизумаб (Авастин) получил клиническое одобрение. Он ограничивает рост опухоли, блокируя фактор роста сосудов ангиогенного фактора (VEGF). Однако эффективность бевацизумаба ограничена. Вот почему ученые интенсивно изучают антиангиогенные мишени второго поколения, которые могут быть использованы в комбинированной терапии для повышения эффективности антиангиогенного вмешательства.
Фармацевтическая промышленность в последние годы интенсивно изучает ангиопоэтин 2 как терапевтическую мишень. Однако клинические исследования с препаратами, блокирующими ангиопоэтин-2, дали неутешительные результаты. В отличие от Tie1, Ang2 влияет в первую очередь на ранние стадии развития опухоли, что может быть одной из причин его ограниченной клинической эффективности. Учитывая, что Tie1 нацелен на другое терапевтическое окно, будущие исследования должны будут показать, может ли он оказаться лучшей терапевтической мишенью.