Определяющим признаком болезни Паркинсона являются скопления белка альфа-синуклеина, которые накапливаются в контролируемой моторной области мозга, разрушая нейроны, продуцирующие дофамин. Естественные процессы не могут очистить эти скопления, известные как тела Леви, и никто не продемонстрировал, как остановить накопление, а также разрушение скоплений – возможно, до сих пор.
Группа неврологов из Медицинского центра Джорджтаунского университета (GUMC) в ходе исследований на мышах и человеческом мозге обнаружила, что одна из причин развития тельцов Леви заключается в том, что молекула USP13 удалила все "теги" помещенный на альфа-синуклеин, который маркирует белок для разрушения. Токсичные кучи альфа-синуклеина накапливаются и никогда не уносятся.
Результаты, опубликованные в Human Molecular Genetics, показывают, что ингибирование USP13 на мышиных моделях болезни Паркинсона одновременно устраняет тельца Леви и останавливает их повторное накопление. В "ярлык" который удаляет USP13, называется убиквитином, который маркирует альфа-синуклеин для деградации.
"Это исследование предоставляет новые доказательства того, что USP13 влияет на развитие и выведение комков белка с тельцами Леви, предполагая, что нацеливание на USP13 может быть терапевтической мишенью при болезни Паркинсона и других подобных формах нейродегенерации," говорит ведущий исследователь исследования, Xiaoguang Liu, MD, Ph.D., доцент кафедры неврологии.
Есть три формы двигательных нарушений, связанных с накоплением альфа-синуклеина. Эти "синуклеинопатии" включают болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви и множественную системную атрофию.
Паркин – один из семейства ферментов убиквитинлигазы. Убиквитинирование – это процесс, при котором молекулы маркируются (или маркируются) убиквитином и направляются к клеточным машинам, которые их разрушают. USP13 известен как деубиквитинирующий фермент, который удаляет убиквитиновые метки из белка. USP13 делает паркин неэффективным за счет удаления убиквитиновых меток (деубиквитинирование) из белков. Утрата функции паркина приводит к генетически унаследованным формам болезни Паркинсона.
Исследование началось с патологоанатомического вскрытия людей, которые пожертвовали свой мозг для исследования, в том числе 11 человек с болезнью Паркинсона и контрольная группа из 9 человек без болезни Паркинсона. Вскрытие, которое проводилось через 4–12 часов после смерти, показало, что уровень USP13 был значительно повышен в среднем мозге у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с контрольными участниками.
"Избыточная экспрессия USP13 в посмертном мозге с болезнью Паркинсона никогда не была обнаружена до этой работы. Его присутствие указывает на то, что эта молекула может снижать способность паркина маркировать белки убиквитином или может отделять убиквитин от определенных молекул, таких как альфа-синуклеин, что приводит к накоплению токсичных скоплений в головном мозге," сказал Charbel Moussa, MBBS, Ph.D., старший научный сотрудник и директор программы трансляционной нейротерапии GUMC.
Затем исследования на мышах, моделирующих болезнь Паркинсона, продемонстрировали, что отключение гена USP13 увеличивает убиквитинирование и разрушение альфа-синуклеина. Исследователи также увидели, что нокдаун USP13 защищает мышей от вызванной альфа-синуклеином гибели дофаминовых нейронов. У мышей улучшились двигательные характеристики; белок паркин был увеличен, а альфа-синуклеин был очищен.
Исследователи также обнаружили, что более новая терапия, изучаемая у пациентов с болезнью Паркинсона, нилотиниб, работает лучше, когда ингибируется USP13. Нилотиниб одобрен FDA для использования при определенных формах рака крови.
"Наше открытие ясно указывает на то, что ингибирование USP13 является стратегическим шагом для активации паркина и противодействия деубиквитинизации альфа-синуклеина, для увеличения клиренса токсичного белка" добавил Мусса. "Нашим следующим шагом будет разработка низкомолекулярного ингибитора USP13, который будет использоваться в комбинации с нилотинибом для максимального увеличения клиренса белка при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях."
"Насколько нам известно, эти данные являются первыми, чтобы прояснить роль USP13 в нейродегенерации," Лю говорит, предполагая, что другие расстройства нейродегенерации, которые включают скопления белка, такие как болезнь Альцгеймера, могут иметь аналогичную патологию.
"Клиренс нейротоксичных белков, включая альфа-синуклеин, может зависеть от баланса между убиквитинизацией и деубиквитинизацией," она говорит.